Archív značky pro: Koronavirus

, , , , , , , ,

Očkování proti covidu děti proti infekci nechránilo. Experti to vědí

očkování dětí

Očkování proti covidu děti proti infekci nechránilo

Celý článek si můžete poslechnout v audio verzi ZDE:

Zuzana Krátká 8.12.2022

Očkování proti covidu děti proti infekci nechránilo. Experti to vědí, ale omluva nepřišla žádná. Jen další tlak na očkování.

Očkování má po dvou měsících proti infekci omikronem téměř nulovou účinnost -to je závěr nedávno publikované argentinské studie.

https://www.bmj.com/content/379/bmj-2022-073070?fbclid=IwAR0jJ-z1cVgERRTaF-g2HeLxKiAqw9ug1UqaQzp3ikBmQDSlx8MvABeTu98

Zarážející je skutečnost, že Česká vakcinologická společnost, Iniciativa Sníh i Česká televize tuto studii použily k propagaci očkování, když její výsledky by tyto experty spíše měly přimět k omluvě za chyby, které ve svých rozhodnutích učinili v loňském roce.

Ve studii byl sledován výskyt infekcí, hospitalizací a úmrtí po vakcinaci vakcínami od Pfizer či Moderna u dětí starších a Sinopharm u dětí mladších.

Studie podle nich (i podle závěru autorů) dokazuje vysokou ochranu dětí před úmrtím na covid-19. Tento závěr je ale velmi sporný, a to z několika důvodů. Z uvedených informací totiž není zřejmé, zda děti, které zemřely, byly pouze PCR pozitivní a zemřely v důsledku jiné choroby, nebo zda byl covid skutečnou příčinou jejich úmrtí (sami autoři používají COVID-related death, tedy úmrtí spojené s COVIDem, ne úmrtí kvůli COVIDu). Ve studii byl proveden tzv. „matching for comorbidities“ mezi skupinou vakcinovanou a nevakcinovanou. Ve studii  ale není popsáno, jak byl „matching“ proveden, a tak se mohlo stát, že komorbidita „leukémie“ měla stejnou váhu jako například „astma“. Navíc studie neuvádí, kolik zemřelých dětí ve které skupině mělo komorbidity a jak byly závažné, proto se nedá vyvozovat nic o účinnosti vakcinace pro běžnou dětskou populaci – mezi neočkovanými bylo dětí s komorbiditami více než mezi očkovanými. .

Je tady ale ještě jedna zvláštní okolnost – za 7 měsíců studie v ní zemřelo s COVIDem 44 dětí od 3 do 17 let ze zkoumaného vzorku 130 tisíc dětí. U nás za celou dobu epidemie zemřelo 11 dětí 0-14 let (řekněme, že se jedná o přibližně stejný věkový rozsah) z 660 tis. nakažených dětí. Nejsou ta čísla zvláštně nepoměrná? Je možné vyvozovat nějaké závěry platné pro ČR v okamžiku, kdy vidíme, že v daném vzorku je úmrtnost dětí za 7 měsíců 5x vyšší než u nás za celou dobu? Navíc když vakcína použitá u mladší skupiny se v ČR nepoužívá? Dle našeho názoru ne.

Pokud se pak týká ochrany před infekcí, studie dává odpověď každému rodiči, který věřil, že očkováním chrání své děti před nakažením. Z nmíže uvedeného grafu vyplývá, že po dvou měsících (>60 dní) je ochrana před infekcí téměř nulová – ale v maximu je efektivní pouze z již zmiňovaných 60 %. Očkování tedy nevede (a nevedlo) k nižší nemocnosti dětí. Jinými slovy, české děti, které byly naočkované z doporučení expertů v létě a na začátku podzimu, neměly v říjnu / listopadu žádnou ochranu. Proto není divu, že koronavirová infekce zcela bez zábran procházela třídami, jak jsme všichni viděli. Kvůli mimořádným opatřením byly neočkované děti drženy v karanténách vždy, pokud se ve třídě objevil PCR pozitivní spolužák, zatímco jejich očkovaní spolužáci do školy chodit mohli.

Takže to, co by po zveřejnění této studie mělo konečně zaznít, není propagace očkování, ale především omluva. Omluva určená v první řadě všem neočkovaným školákům za nerovné zacházení, omluva i jejich očkovaným spolužákům za plané sliby, že jsou chránění, když to nebyla pravda, omluva všem rodičům a také pedagogům, kteří byli uvedení v omyl. Omluva by měla zaznít od expertů, kteří si museli být vědomi nízké efektivity očkování v ochraně před nákazou a omluva by měla zaznít také od politiků, zejména ministra zdravotnictví, který nařídil nezákonná mimořádná opatření.

Dočkáme se?

ZDROJ: https://smis-lab.cz/2022/12/08/ockovani-proti-covidu-deti-proti-infekci-nechranilo/
/0 Komentáře/přidal
, , , , , , ,

Covidova éra zahájila novou DOBU TEMNA

Covidova éra

Covidova éra zahájila novo dobu temna

Celý článek si můžete poslechnout v audio verzi ZDE:

V evropských dějinách je 900leté období mezi 5. a 14. stoletím známé jako „doba temna“. Tento název se mu dává proto, že podle mnohých se v tomto období dosáhlo jen malého vědeckého a kulturního pokroku. Přineslo přetvoření vědy v době Covidů nový věk temna?

Představte si na chvíli, že jste lékař žijící ve vesmíru, kde jsou všechny „konspirační teorie“ o nebezpečnosti „očkování“ mRNA pravdivé. Představte si, že pojmy jako dlouhodobé srdeční poruchy, oslabení imunity, rakovina trávicího traktu a neplodnost jsou důsledkem trvalé a nevratné genové terapie. Představte si, že žijete ve společnosti, kde jsou všechny projevy pod neustálým dohledem a že promluvit nahlas znamená riskovat víc než jen živobytí. Jak byste mohli léčit něco, o čem nemůžete mluvit? Jak byste léčili nemoc, o které vám vláda tvrdí, že neexistuje?

Dějiny byly pro tyrany vždy problematické. Umožňuje nám vyhodnotit velké množství informací a zvážit chyby a výhody jakéhokoli postupu. Protože nemůžeme správně vyhodnotit dnešní události, aniž bychom je porovnali se záznamy ze včerejška, je logické, že každý dobyvatel, který má v úmyslu upevnit svou moc – nebo nastolit nový světový řád – se pokusí tyto záznamy změnit nebo zničit… a tato práce je až příliš často úspěšná. Učenci z různých oborů již dlouho naříkají nad velkým bohatstvím kulturního a vědeckého pokroku, které bylo ztraceno kvůli této nenasytné potřebě kontroly: představte si, kde bychom jako civilizace mohli být, nebýt událostí, jako bylo vypálení Alexandrijské knihovny, zničení univerzity v Nálandě nebo vyplenění města Bagdádu?

Ačkoli má pojem doba temna více významů, pro naše účely označuje období způsobené takovou destrukcí, kdy ti, kdo mají moc, démonizují a potlačují jakoukoli víru, která zpochybňuje jejich autoritu, a to do té míry, že náš kolektivní vědecký pokrok ustrne nebo se dokonce zvrátí. Zdá se, že vstupujeme do jakéhosi medicínského temného věku: do období velké nejistoty a lékařské neznámosti, kterou přináší přepisování a naprosté ničení historie medicíny.

Navzdory staletím praxe založené na důkazech, která se soustředila na zásady osvícenství a Hippokratovu přísahu, jsou tyto časem prověřené zásady nahrazovány novými, progresivnějšími standardy motivovanými ziskem a kolektivně řízenými velkými pijavicemi známými jako „Big Pharma“ a „Big Tech“; miliardářskou třídou, která se pekelně snaží ovládnout svět. Po vzoru starého Vatikánu používají tito noví páni zbraňové platformy sociálních médií a samozvané „ověřovatele faktů“, aby cenzurovali jakoukoli myšlenku nebo opozici, která ohrožuje jejich dobře vybudovaný příběh. S využitím svého nesmírného bohatství mají moc ovlivňovat legislativu, čímž účinně kriminalizují ty, kdo mají skutečné znalosti, a brání jim korigovat jakoukoli myšlenku, která se staví proti novému řádu. Nebezpečí nábožensky motivovaného potlačování vědy a medicíny platí dnes stejně jako v prvním tisíciletí. Naštěstí jsme ještě nezačali upalovat „čarodějnice“ na hranici bez soudu – pouze jsme jim smazali účty, veřejně je očernili a zničili jejich živobytí.

Ale jak se dělá čarodějnice? Jak z někoho uděláte kacíře, abyste měli povolení ho zničit?

Začíná zdánlivě drobnými změnami, kterých si většina lidí nevšimne. V dubnu 2020 se náhle a bez předchozího upozornění změnila definice slova „vakcína“ po celém světě. Definice, která dříve závisela na ustanovení, že léčba poskytuje dlouhodobou imunitu proti nemoci nebo viru. Tento nový význam stanovil, že vakcína musí pouze „posilovat a podporovat“ imunitní systém svého příjemce. Nenápadná změna, která se však v roce 2022 stala katalyzátorem řetězové reakce, jež se nedá změřit ani ovlivnit.

Tím, že mocní změnili význam slova „vakcína“, změnili také to, co znamená být „očkován“, a dále to, co znamená být „imunizován“ proti viru nebo nemoci. Touto nečestnou manipulací s jazykem využili zažité představy obyvatelstva o „tradičních“ vakcínách a účinně tak zostudili a poznamenali každého, kdo by mohl zpochybnit bezpečnost a účinnost nových technologií, které mají stejný název a zároveň se odchylují od jeho definice.Pozorný pozorovatel si může všimnout, že stejná lest se používá i jinde, v neustále se rozšiřujícím lexikonu „ists“ a „isms“.

Pomocí této případové studie z časopisu Korean Medical Services Journal. Máme možnost nahlédnout do této nadcházející „doby temna“: Náhlá úmrtí vyvolaná myokarditidou po očkování BNT162b2 mRNA COVID-19 .

Není známo, zda tento případ souvisí s typem vakcíny nebo s konkrétní složkou vakcíny. Není také jasné, zda umístění (atrium), typ zánětu (neutrofily a histiocyty), CBN a jednobuněčná nekróza bez zánětu jsou specifickými charakteristikami myokarditidy spojené s vakcínou Covid-19.

Shrnutí: Vzhledem k tomu, že podmínky náhlé smrti způsobené mRNA myokarditidou jsou zcela neznámé a bezprecedentní, jsme v otázce prevence a léčby zcela v nevědomosti.

Půjdeme-li hlouběji a víme-li, že nanočástice lipidů rozptylují bílkoviny spike proteinů po celém těle bez rozdílu, není pak spravedlivé vyslovit teorii, že by stejným způsobem mohlo být ovlivněno jakékoli zánětlivé onemocnění vznikající kdekoli v lidském těle?

Víme, jak léčit infarkty, ale ne infarkty vyvolané mRNA. Víme, jak léčit rakovinu, ale ne rakovinu vyvolanou mRNA. Léčba krevních sraženin, autoimunitních onemocnění a neurologických stavů, jako je mrtvice a demence; to vše je nyní zpochybňováno kvůli potenciální přítomnosti těchto invazivních a nežádoucích spike proteinů. Pokud je tomu tak, pak každý jednotlivý klinický lékař na celém světě bude nyní muset podniknout zcela novou akademickou činnost, aby porozuměl kdysi známému území, které se radikálně změnilo. Je jisté, že každá lekce naučená v kardiologii se musí znovu naučit s přidanou komplikací potenciálního vlivu mRNA, nyní, když je příčinná souvislost všechno, jen ne absolutní.

Uvědomte si tuto skutečnost. Díky internetu bez hranic a snadnému mezinárodnímu cestování již netrvá vytvoření zkorumpovaných impérií desítky let. V rozmezí dvou let, pod rouškou globální pandemie. Západní vlády nainstalovaly a zakotvily ta nejvíce. Antidemokratická a proti svobodná opatření, kterých jsme byli svědky za celá staletí. Žijeme ve světě, kde média dokážou spočítat případy. Úmrtí téměř s hodinou, ale když máme téměř absolutní důkaz, že miliony mohou být postiženy následky injekcí mRNA. Tyto informace nejsou řešeny nebo dokonce uznávány… je to prostě ignoroval.

Uvědomte si tuto skutečnost: díky internetu bez hranic a snadnému mezinárodnímu cestování už netrvá desítky let, než se vytvoří zkorumpované impérium. Během dvou let západní vlády pod rouškou globální pandemie zavedly a uzákonily ta nejdemokratičtější a nejnesvobodnější opatření, která známe za poslední staletí. Žijeme ve světě, kde média mohou sčítat případy a úmrtí téměř na hodinu, ale když máme téměř absolutní důkaz, že následky injekcí mRNA mohou být postiženy miliony lidí, touto informací se nikdo nezabývá a ani ji nebere na vědomí… prostě ji ignoruje.

Kvůli propagandě a dezinformacím, které tito takzvaní „odborníci“ bezostyšně šíří, jsme nyní v situaci, kdy jsou miliony lidí ohroženy neznámými a nevídanými škodlivými stavy. Šíření tlaku a popírání bude tyto lidi stát šanci na léčbu, protože ti, kteří mají moc své chyby napravit, je odmítají byť jen připustit. Pohybujeme se v neznámé budoucnosti a zatím nemůžeme zahájit celosvětové úsilí, které bude nutné k záchraně nesčetných životů… čelíme největší lékařské nouzi za posledních tisíc let a ani ji nesmíme nazývat pravým jménem.

Vstupujeme do nové doby temna.

Zdroj:https://expose-news.com/2022/12/07/covid-era-has-ushered-in-a-new-dark-age/?fbclid=IwAR176wHJe_2nefp0EkaOKmWYErv1p_qkiOqfmEqUo4SY9d_-zVeaUauijsY

 

/0 Komentáře/přidal
, , , , , , ,

Řecko: Po více než roce se mohou v lednu vrátit do práce zdravotníci, kteří nebyli očkováni

Číst dál
/0 Komentáře/přidal
, , , , , ,

Britský onkolog varuje před rychle se rozvíjejícími rakovinou po očkování proti Covidu

Role levných, zavedených a generických léků v léčbě rakoviny

Britský onkolog varuje před rychle se rozvíjející rakovinou po očkování proti Covidu. „Jsem dostatečně zkušený, abych věděl, že to není náhodné“

Celý članek si můžete poslechnout v audio verzi ZDE:

 5. Prosince 2022 

Dr. Angus Dalgleish, renomovaný onkolog praktikující ve Spojeném království. Nedávno napsal otevřený dopis šéfredaktorovi lékařského časopisu The BMJ. V němž časopis vyzval, aby škodlivé účinky injekcí Covid byly „okamžitě zveřejněny a diskutovány.“  Protože rakovina a další nemoci rychle postupují mezi „posilněnými“ lidmi.

Dr. Dalgleish je profesorem onkologie na St George’s, University of London. Jeho dopis Dr. Kamranovi Abbasimu, šéfredaktorovi BMJ, byl napsán na podporu prosby kolegy. Dr. Abbasiho, aby BMJ učinilo platný informovaný souhlas s očkováním proti Covidu prioritním tématem.

Níže si přečtěte dopis profesora Dalgleishe   :

Vážený Kamran Abbasi,

Covid již nepotřebuje očkovací program, protože průměrný věk úmrtí na Covid ve Spojeném království je 82 let a ze všech ostatních příčin je 81 let a klesá.

Souvislost se sraženinami, myokarditidou, srdečními infarkty a mrtvicemi je nyní dobře přijímána. Stejně jako souvislost s myelitidou a neuropatií. (Tyto vedlejší účinky jsme předpověděli v našem článku o QRBD Sorensen et al. 2020 z června 2020 , protože analýza nárůstu odhalila 79% homologii s lidskými epitopy, zejména PF4 a myelinem.)

Nyní však existuje další důvod pro zastavení všech očkovacích programů. Jako praktikující onkolog vidím u lidí se stabilním onemocněním rychlý progres. Poté co byli nuceni podat posilovací dávku obvykle proto, aby mohli cestovat.

Dokonce i v rámci svých osobních kontaktů vidím po boosterech onemocnění na bázi B buněk. Popisují, že několik dní až týdnů po přeočkování se cítíte výrazně nemocně. U jednoho se rozvine leukémie, u dvou kolegů z práce Non-Hodgkinuv lymfom. A u starého přítele, který se cítil, jako by měl Long  Covid od doby, kdy dostal přeočkovací dávku a který poté, co dostal bolest kostí. Byly diagnostikován mnohočetné metastázy ze vzácné poruchy B buněk.

Jsem dostatečně zkušený na to, abych věděl, že to nejsou náhodné vtipy, jak mnozí navrhují. Zvláště když stejný vzor je vidět v Německu, Austrálii a USA.

Vychazejí na povrch zprávy o potlačení vrozené imunity po mRNA po dobu několika týdnů od dávky. Protože všichni tito pacienti dosud mají melanom nebo rakovinu B buněk, které jsou velmi citlivé na imunitní kontrolu. A to je před zprávami o potlačení supresorových genů mRNA laboratoními experimenty.

To se musí okamžitě zveřejňovat a diskutovat o tom.

Rakovina rychle postupuje po Boostrech, The Naked Emperor

Onkolog posílá naléhavý dopis: Stabilizovaná rakovina a další nemoci rychle postupují u „posilněných“ lidí , RAIR Foundation

Onemocnění zprostředkované B buňkami

Prof. Dalgleish se ve svém dopise zmiňuje o onemocněních a rakovinách na bázi B buněk.  Podle British Society for Immunology hrají B buňky důležitou roli. Při regulaci imunitní odpovědi a dysregulace funkce B-buněk může vést k vážným následkům pro hostitele. Jako:

  • Rakovina
  • Snížená Autoimunita
  • Neautoimunitní zánětlivé onemocnění
  • Transplantace, chronická onemocnění štěpu proti hostiteli
  • Šíření viru lidské imunodeficience (HIV)

Už žádné posilovače

Prof. Dalgleish, který léčí pacienty s rakovinou v první linii. Je šokován a zděšen tím, co vidí a to nejen u svých pacientů, ale také u příbuzných a přátel. To zahrnuje rychle rostoucí a bouřlivé rakoviny. Recidivy u lidí, kteří se dávno vyléčili nebo měli remisi z jejich rakoviny. V některých případech byla pryč 25 let nebo déle. Tyto rakoviny se vyskytují u očkovaných jedinců. Podle názoru profesora Dalgleishe jsou spouštěny posilovacími injekcemi. Ve včerejším rozhovoru s Dr. Tess Lawrieovou na Tess Talks diskutoval prof. Dalgleish o tom, čeho je svědkem u svých pacientů, rodiny a přátel. Také vyprávěl o:

Roli levných, zavedených a generických léků v léčbě rakoviny a způsob jejich potlačování.

Jak lidé, kteří byli roky v remisi. Nyní začínají recidivovat po podání posilovací injekce Covid a proč se to děje.

Jak předchozí výzkum HIV profesora Dalgleishe informoval o jeho pochopení. Injekce Covid způsobí srážení krve a neurologické problémy.

On a jeho kolega vyvolali poplach. Předložili svá zjištění britskému kabinetu a ten nepřijal žádná vhodná opatření.

Níže je jeho rozhovor Tess Talks na Rumble. Pro ty, kteří nemají přístup k Rumble, se můžete podívat na video na Substacku Dr. Lawrieho ZDE .

Tess Talks: Způsobují boostery Covid rakovinu? 4. prosince 2022 (56 minut)

Zdroj:https://expose-news.com/2022/12/05/uk-oncologist-warns-of-cancers-post-vax/

/0 Komentáře/přidal
, , , , , , , ,

Studie respirátorů N95 podkopává tvrzení federálů o účincích proti COVID

Studie masek N95

Studie respirátorů N95 podkopává tvrzení federálů o účincích proti COVID

Žádný statisticky významný rozdíl oproti chirurgickým rouškám

Celý článek si můžete poslechnout v audio verzi ZDE:

Art Moore Art Moore  3. prosince 2022

Nová recenzovaná a  randomizovaná kontrolovaná studie nezjistila žádný statisticky významný rozdíl mezi účinnosti chirurgických roušek a vysoce propagovanými respirátory  N95 proti infekci SARS-CoV-2.

Zjištění zveřejněné v časopise Annals of Internal Medicine zpochybňuje obrat federální vlády od akceptování látkových roušek k prosazování respirátorů N95 v souvislosti s výzvami k opětovnému zavedení povinnosti používat roušky ve školách a dalších zařízeních, uvedl server Just the News.

Předchozí randomizované kontrolní studie naznačovaly, že roušky obecně nabízejí malou nebo žádnou ochranu před COVID-19. Včetně dánské studie publikované AIM, která nezjistila žádný statisticky významný rozdíl mezi nositeli chirurgickéhé roušky a těch, kteří roušky nenosili. Mnohem větší studie Yale v Bangladéši nezjistila žádný statisticky významný rozdíl pro žádnou věkovou skupinu do 50 let.

V nové studii porovnávající chirurgické roušky s respirátory N95 výzkumníci z McMaster University v Kanadě čerpali reálná data ze zdravotnických zařízení v Kanadě, Izraeli, Pákistánu a Egyptě.

Mezi sponzory studie byla kanadská vláda a Světová zdravotnická organizace, která je proti rouškám u malých dětí.

Americká vláda pod vedením Dr. Anthonyho Fauciho obhajuje nošení roušek pro děti ve věku od 2 let. Během výpovědi ve společné žalobě podané generálním prokurátorem Missouri Ericem Schmittem a generálním prokurátorem Louisiany Jeffem Landrym však Fauci nebyl schopen citovat žádnou studii podporující jeho náhlou změnu postoje k účinnosti roušek při omezování šíření SARS-CoV. -2 virus.

Bývalý poradce Světové zdravotnické organizace a amerického ministerstva zdravotnictví a sociálních služeb sestavil seznam více než 150 studií a článků prezentujících data a důkazy, že univerzální nošení roušek je neúčinné při zastavení šíření SARS-CoV-2 a způsobuje poškození zdraví.

Bývalý Biden COVID poradce Dr. Michael Osterholm z Minnesotského centra pro výzkum a politiku infekčních nemocí se pokusil zdiskreditovat závěry nové kanadské studie roušek.

Ve zprávě tvrdil, že k infekcím mohlo dojít mezi nositeli respirátorů N95 mimo nemocnici. Pouze 81 % ze skupiny N95 uvedlo, že je nosí „neustále“.

„Prostě nepotřebujeme další špatně navrženou a provedenou studii na toto,“ řekl Osterholm.

Jiní však tvrdili, že studie ilustruje rozdíl mezi teorií a praxí v reálném světě.

„Jak mi řekl jeden lékař: ‚Pokud budete nosit respirátor N95 déle než 30 minut, nosíte ho špatně‘.“ Napsal na Twitteru profesor práva Todd Zywicki z Univerzity George Masona.

Zywicki je známý tím, že u soudu úspěšně zpochybnia mandát GMU ohledně vakcíny proti COVID.

Advokát Newman Nahas tvrdil, že skutečnost, že respirátor N95 poskytuje vynikající filtraci, neznamená, že to bude znamenat skutečný rozdíl v šíření COVID-19.

„Také ilustruje, že mechanické důkazy (zde o vynikající filtraci N95 proti prachu), nemají vždy skutečný význam.“ Napsal na Twitteru právník a kritik COVID Newman Nahas.

Just the News poznamenal, že vysoká míra nošení roušek v Japonsku, kde je také mnohem vyšší míra testování, zřejmě neznamená rozdíl v nakažení ve srovnání s USA.

 

/1 Komentář/přidal
, , , , ,

KAUZA Ivermektin: záhadný mnohostranný „zázračný“ lék stále překvapuje a překonává očekávání

Ivermektin: záhadný mnohostranný „zázračný“ lék stále překvapuje a překonává očekávání

The Journal of Antibiotics.   15.2.2017

Zdroj: The Journal of Antibiotic https://www.nature.com/articles/ja201711

Celý článek si můžete poslechnout v audio verzi zde:

Obecné

Během posledního desetiletí si světová vědecká komunita začala uvědomovat bezkonkurenční hodnotu mimořádného léku, ivermektinu, který pochází z jediného mikroba objeveného v půdě v Japonsku. Díky práci na ivermektinu získal jeho objevitel Satoshi Ómura z prestižního tokijského institutu Kitasato v roce 2014 cenu Gairdner Global Health Award a Nobelovu cenu za fyziologii a medicínu za rok 2015, o kterou se podělil se spolupracujícím partnerem na objevu a vývoji tohoto léku, William Campbell ze společnosti Merck & Co. Incorporated. Ivermektin dnes stále překvapuje a vzrušuje vědce a nabízí stále více příslibů, že pomůže zlepšit globální veřejné zdraví léčbou různých onemocnění, přičemž jeho neočekávaný potenciál jako antibakteriálního, antivirového a protirakovinného činidla je obzvláště mimořádný.

Úvod

Jedinečný a mimořádný mikroorganismus, který produkuje avermektiny (ze kterých je ivermektin odvozen), objevil Ómura v roce 1973 ( obrázek 1). V roce 1974 byl odeslán do laboratoří společnosti Merck, aby prošel specializovaným screeningem pro anthelmintika, a avermektiny byly nalezeny a pojmenovány v roce 1975. Bezpečnější a účinnější derivát, ivermektin, byl následně uveden na trh a v roce 1981 vstoupil na trhy veterinární, zemědělské a akvakultury. Potenciál léku pro lidské zdraví byl potvrzen o několik let později a byl registrován v roce 1987 a okamžitě poskytován zdarma (pod značkou Mectizan) – „v takovém množství, kolik je potřeba, jak dlouho bude potřeba“ – s cílem pomoci kontrolovat Onchocerciasis (také známá jako říční slepota) mezi populacemi postiženými chudobou v tropech. Brzy následovalo použití darovaného ivermektinu k boji s dalšími takzvanými „zanedbanými tropickými nemocemi“, zatímco byly zavedeny komerčně dostupné produkty pro léčbu jiných lidských nemocí.

Obrázek 1
figure 1

Satoshi Ōmura sbírá půdu právě z místa, kde byl v roce 1973 odebrán osudný vzorek obsahující Streptomyces avermectinius (S. avermitilis) . (Foto kredit: Andy Crump).

Obrázek v plné velikosti

Mnoho vynikajících, výmluvných a obsáhlých recenzí pokrývajících objev, nástup, vývoj, výrobu a distribuci ivermektinu bylo publikováno těmi, kteří se důvěrně zabývají různými fázemi. 1 , 2 , 3 , 4 , 5 , 6 , 7 , 8 , 9 , 10 , 11 , 12 , 13 , 14Bylo by hloupé je zde replikovat. Místo toho bude středem pozornosti současný stav, příznivý globální dopad na zdraví a vzrušující budoucí potenciál, který ivermektin nabízí lidskému zdraví po celém světě.

Dnes zůstává ivermektin relativně neznámým lékem, i když jen málo jiných léků, pokud vůbec nějaké, může konkurovat ivermectinu pro jeho příznivý vliv na lidské zdraví a blahobyt. Ivermectin je širokospektrální antiparazitický prostředek, primárně nasazený k boji proti parazitickým červům ve veterinární a humánní medicíně. Tato bezprecedentní sloučenina byla používána hlavně u lidí jako perorální léčivo pro léčbu vláknitých onemocnění, ale je také účinná proti jiným infekcím a onemocněním souvisejícím s červy, plus několika parazitem vyvolaným epidermálním parazitárním kožním onemocněním, stejně jako napadení hmyzem. Je schválen pro humánní použití v několika zemích, údajně k léčbě onchocerciázy, lymfatické filariázy (také známé jako Elefantiáza), strongyloidózy a/nebo svrabu a nedávno také k boji proti vši. Nicméně,

Minulost: nedostižné úspěchy

Možná více než jakákoli jiná droga je ivermektin lékem pro chudé světa. Po většinu tohoto století jej ročně užívá asi 250 milionů lidí, aby bojovali proti dvěma světově nejničivějším, znetvořujícím, oslabujícím a stigmatizujícím nemocem, onchocerciáze a lymfatické filariáze. Většina příjemců žije v odlehlých, venkovských, zoufale nedostatečně vybavených komunitách v rozvojových zemích a nemá prakticky žádný přístup ani k těm nejzákladnějším lékařským intervencím. Kromě toho byly všechny léčby zpřístupněny zdarma díky bezprecedentnímu programu dárcovství léků.

Když byly avermektiny objeveny, představovaly zcela novou třídu sloučenin, „endektocidů“, tak označených proto, že zabíjely rozmanitou škálu choroboplodných organismů – stejně jako přenašečů patogenů – uvnitř i vně těla. První publikace o avermektinu se objevily v roce 1979 a popisují jej jako komplexní směs 16členných makrocyklických laktonů produkovaných fermentací aktinomycety Streptomyces avermitilis – později překlasifikované jako S. avermectinius ( obrázek 2 ). Rodina avermektinů vykazovala mimořádně silné anthelmintické vlastnosti. 15 , 16 , 17Ivermektin je bezpečnější, účinnější semisyntetická směs dvou chemicky modifikovaných avermektinů, obsahující 80 % 22,23-dihydroavermektinu-Bla a 20 % 22,23-dihydroavermektinu-Blb ( obrázek 3 ).

Obrázek 2
figure 2

S. avermitilis , jediný zdroj avermektinů: ( a ) kolonie a ( b ) mikrofotografie. (Foto kredity: Kitasato Institute).

Obrázek v plné velikosti
Obrázek 3
figure 3

Molekulární struktura avermektinu, komplexu několika sloučenin, které poté prošly chemickou úpravou za vzniku ivermektinu, což je kombinace dvou dihydroderivátů.

Obrázek v plné velikosti

Ivermektin byl zjevení. Měl široké spektrum aktivity, byl vysoce účinný, působil robustně v nízkých dávkách proti široké škále parazitů háďátek, hmyzu a roztočů. Ukázalo se, že je extrémně účinný proti většině běžných střevních červů (kromě tasemnic), mohl být podáván orálně, lokálně nebo parenterálně a nevykazoval žádné známky zkřížené rezistence s jinými běžně používanými antiparazitickými sloučeninami. Na trh byl uveden v roce 1981 a rychle se celosvětově začal používat k boji proti vláknitým a jiným infekcím a zamořením u hospodářských zvířat a domácích zvířat.

Ivermektin, registrovaný pro lidské použití v roce 1987, byl okamžitě darován jako tablety Mectizanu k použití výhradně k potlačení onchocerciázy, kožního znetvořujícího a oslepujícího onemocnění způsobeného infekcí vláknitým červem Onchocerca volvulus, která postihla miliony chudých rodin v tropech. Před zahájením rozsáhlých kontrolních zásahů bylo infikováno přibližně 20–40 milionů lidí, přičemž přibližně 200 milionům dalších hrozí infekce. 18 , 19 , 20 Lidská infekce byla v endemických oblastech řešena každoročním nebo pololetním hromadným podáváním ivermektinu a pouze 21–22 milionů lidí (téměř výhradně v Africe) zůstává infikováno O. volvulus . 21

Od začátku úžasné operace dárcovství léků bylo schváleno 1,5 miliardy léčebných postupů. Nejnovější čísla ukazují, že odhadem 186,6 milionů lidí na celém světě stále potřebuje léčbu, přičemž více než 112,7 milionů lidí je ročně léčeno, převážně v Africe. 22 Skutečná léčba v roce 2014/2015 poklesla kvůli plánovanému uzavření velmi úspěšného a inovativního afrického programu pro kontrolu onchocerciázy a následnému zpoždění před zavedením komplexnější náhrady, rozšířeného speciálního projektu pro eliminaci zanedbávaných tropických nemocí v Africe a funkční, plus odložení některých ošetření do roku 2016.

Africký program pro kontrolu onchocerciázy byl vytvořen v roce 1995 s cílem zavést komunitně řízenou léčbu ivermektinem ke kontrole onchocerciázy jako problému veřejného zdraví v afrických zemích, který představoval 80 % celosvětové zátěže nemocí. Po dlouhou dobu byl ivermektin jediným činidlem používaným v kontrolních snahách tak úspěšným, že cíl nyní přešel z kontroly onemocnění na celosvětovou eliminaci onemocnění. Pro většinu postižených zemí je celostátní eliminace onchocerciázy na dosah a existuje naděje, že bude dosaženo celosvětového cíle eliminace do roku 2025. 23 Nejnovější modely naznačují, že má-li být dosaženo cíle pro rok 2025 (nebo dříve), bude zapotřebí dalších 1,15 miliardy ošetření 24 za předpokladu, že bude pokračovat absence lékové rezistence.

V polovině 90. let bylo zjištěno, že ivermektin je vynikající léčbou lymfatické filariózy, což vedlo k rozšíření programu dárcovství tak, aby pokryl toto onemocnění v oblastech, kde koexistuje s onchocerciázou ( obrázek 4 ). V roce 2015 potřebovalo téměř 374 milionů lidí ivermektin pro lymfatickou filariázu, přičemž 176,5 milionu bylo léčeno. 25 V roce 2015 bylo pro lymfatickou filariázu schváleno 120,7 milionů ivermektinů, což je celkem 1,2 miliardy schválených léčeb od doby, kdy byl v roce 1998 rozšířen program dárcovství léků na druhou nemoc. 26

Obrázek 4
figure 4

( a ) Afričan se slepotou, poškozením kůže a znetvořením v důsledku onchocerciázy a lymfatické filariózy. ( b ) Komunitně řízený distributor ivermektinu zaznamenávající podávání kombinace ivermektinu s albendazolem, používané k léčbě a ochraně jedinců v oblastech, kde se obě nemoci vyskytují současně – obě nemoci jsou připraveny k odstranění jako problémy veřejného zdraví během deseti let . (Foto: Andy Crump).

Obrázek v plné velikosti

Během roku 2016 by mělo být odesláno více než 900 milionů darovaných tablet ivermektinu, což představuje více než 325 milionů ošetření. 22

Hromadné podávání léků ivermectin také poskytuje významné sekundární celospolečenské zdravotní a socioekonomické přínosy díky svému dopadu na necílové infekce. 13 Během let 1995–2010 se odhadovalo, že roky života přizpůsobené zdravotnímu postižení odvrácené vlivem na tato necílová onemocnění přidaly dalších 500 000 let života přizpůsobených zdravotnímu postižení k 19,1 milionu ušetřených v důsledku intervencí souvisejících s onchocerciózou v Africkém programu pro kontrolu onchocerciózy. . 27

Je překvapivé, že navzdory 40 letům bezkonkurenčního celosvětového úspěchu a rozsáhlým intenzivním vědeckým studiím ve veřejném i soukromém sektoru si vědci stále nejsou jisti, jak přesně ivermektin funguje. Kromě toho, zatímco paraziti rezistentní na ivermektin se rychle objevili u léčených zvířat 28 stejně jako u ektoparazitů, jako jsou vespody parazitující na lososech v rybích farmách, 29 poněkud bizarně a téměř jedinečně, zdá se, že u parazitů v lidské populaci nevznikla žádná potvrzená rezistence na léky, i u těch, kteří užívají ivermektin jako monoterapii déle než 30 let.

Současnost: hádanka

Avermektiny potencují neurotransmisi tím, že narušují glutamátové chloridové kanály, stejně jako mají menší účinky na receptory kyseliny y-aminomáselné (GABA). Narušují neurotransmisi v nervových a svalových buňkách, způsobují hyperpolarizaci neuronální membrány, vyvolávají paralýzu somatických svalů, zejména hltanové pumpy, a zabíjejí parazity. Kanály související s GABA jsou běžné u hlístic a hmyzu, zatímco u savců jsou receptory GABA a neurony omezeny na centrální nervový systém. Ivermektin je proto pro obratlovce velmi bezpečný, protože nemůže projít hematoencefalickou bariérou. Dospělí vláknití červi (makrofilárie) po spárování nevyžadují podstatný pohyb ani pumpování hltanu. Tudíž,30 , ale má pouze omezený sterilizační účinek na samičí makrofilárie. 31

Zbývá objasnit způsob působení ivermectinu proti parazitům v lidském těle. Existuje podstatný rozdíl mezi maximálními plazmatickými koncentracemi po podání ivermektinu a koncentracemi potřebnými k vyvolání paralýzy u mikrofilárií. Podpora se hromadí pro prokázanou hypotézu, že clearance mikrofilárií je řízena imunoregulačními procesy.

Léčba ivermektinem způsobuje rychlé vymizení mikrofilárií z periferních kožních lymfatických cest s dlouhodobým účinkem, vysoká rozpustnost ivermektinu v tucích vede k jeho rozsáhlé distribuci po celém těle. Po perorálním podání dochází k průměrné maximální plazmatické koncentraci přibližně 4 hodiny po podání, druhý vrchol pravděpodobně vzniká za 6–12 hodin pravděpodobně v důsledku enterohepatální recyklace léku, přičemž plazmatický poločas ivermektinu je přibližně 12 hodin. 32 , 33 , 34Dermální mikrofilariální zátěž se sníží o 78 % během 2 dnů a o přibližně 98 % během 2 týdnů léčby, přičemž zůstává na extrémně nízkých úrovních po dobu přibližně 12 měsíců. Vzhledem k tomu, že nejnižší hladiny mikrofilárií se vyskytují dobře po podání ivermektinu, nemusí být nutně usmrceny, když jsou hladiny léčiva v plazmě nejvyšší.

Primárním cílem ivermektinu jsou chloridové kanály s glutamátem, i když je aktivní i proti jiným bezobratlým receptorům neurotransmiterů, včetně chloridových kanálů citlivých na GABA, histamin a pH. 35 , 36 , 37 Kromě toho expozice ivermektinu mění expresi genů zapojených do reprodukčního mechanismu samiček červů, a to i při nízkých koncentracích. 38 , 39

V poslední době výzkum ukázal, že aktivita glutamátových chloridových kanálů je vyjádřena výhradně ve svalech obklopujících filiární vylučovací-sekreční váček, což naznačuje, že chemikálie pocházející z vylučovacího-sekrečního vezikula jsou regulovány touto aktivitou. 40 Stále více se věří, že rychlá mikrofilariální clearance po podání ivermektinu není výsledkem přímého účinku léku, ale prostřednictvím potlačení schopnosti parazita vyhýbat se přirozenému imunitnímu obrannému mechanismu hostitele. 41 , 42 , 43 , 44 , 45 , 46 , 47 , 48 , 49Imunomodulační činidla často vykazují méně vedlejších účinků než léky a také vytvářejí méně příležitostí pro vytvoření rezistence u cílových mikroorganismů, což pomáhá vysvětlit absenci lékové rezistence u lidí.

Budoucnost: nové potenciální/nové cílové nemoci

Ivermektin se již používá k léčbě různých infekcí a nemocí, z nichž většina postihuje především chudé obyvatele světa. Ale jsou to nové příležitosti s ohledem na použití ivermektinu nebo jeho přesměrování ke kontrole zcela nové řady nemocí, co vyvolává zájem a vzrušení ve vědeckých a globálních komunitách zabývajících se výzkumem zdraví.

Ivermectin je registrován pro humánní použití především k léčbě onchocerciázy a strongyloidózy a v kombinaci s albendazolem k boji proti lymfatické filarióze a také se stále častěji používá „off-label“ k boji proti řadě dalších onemocnění. Orální léčba je běžná, ale dávky ivermektinu byly také úspěšně podávány do rekta, subkutánně a topicky ( obrázek 5 ). Ivermektin se nyní používá již více než tři desetiletí k léčbě parazitárních infekcí u savců a má extrémně dobrý bezpečnostní profil, přičemž četné studie uvádějí nízkou míru nežádoucích účinků při orální léčbě parazitárních infekcí. 50 Bylo zaznamenáno několik problematických reakcí, které jsou však obecně mírné a obvykle nevyžadují vysazení léku.

Obrázek 5
figure 5

Ivermektin byl formulován různými způsoby, například jako injekční roztok pro hospodářská zvířata ( a ); darované jako tablety pro humánní použití k léčbě onchocerciázy ( b ); a jako komerční tabletový přípravek pro svrab a strongyloidózu ( c ). (Foto: Andy Crump). Plně barevná verze tohoto obrázku je k dispozici online v časopise The Journal of Antibiotics .

Obrázek v plné velikosti

Kromě postupného zhodnocování rozmanitých a neocenitelných zdravotních a socioekonomických přínosů, které může užívání ivermektinu poskytnout, výzkum v současné době vrhá světlo na příslib, že droga stále skrývá, a vyhlídky na boj proti nové řadě nemocí nebo zabíjení přenašečů různých druhů. parazity způsobující onemocnění.

Následující údaje naznačují rozdílný potenciál v boji proti chorobám, který byl dosud identifikován pro ivermektin:

Myiáza

Myiáza je napadení larev much, které rostou uvnitř hostitele. Chirurgické odstranění parazitů je často jediným lékem, ale nedostupným pro mnoho potřebných lidí, kteří žijí v chudých venkovských tropických komunitách, kde se daří myiatickým mouchám. Orální myiáza byla úspěšně léčena ivermectinem, 51 který byl také účinně používán jako neinvazivní léčba orbitální myiázy, což je vzácná oční morbidita, jíž lze předejít. 52

trichinelóza

Celosvětově je škrkavkami Trichinella infikováno přibližně 11 milionů jedinců. Ivermektin zabíjí Trichinella spiralis, druh zodpovědný za většinu těchto infekcí. 53

Vektorová kontrola nemoci

Ivermektin je vysoce účinný při hubení širokého spektra hmyzu. Komplexní testování proti 84 druhům hmyzu ukázalo, že avermektiny byly toxické pro téměř všechen testovaný hmyz, včetně přenašečů malárie a kritických opomíjených tropických chorob, jako je leishmanióza a trypanosomiáza (viz níže). V subletálních dávkách ivermektin inhibuje krmení a narušuje chování při páření, kladení vajíček, líhnutí a vývoj vajíček. 54 , 55

Malárie

Komáři ( Anopheles gambiae ), kteří přenášejí Plasmodium falciparum , nejnebezpečnějšího parazita způsobujícího malárii, mohou být po standardní perorální dávce zabiti ivermektinem přítomným v lidském krevním řečišti. 56 , 57 , 58 , 59 Mezitím bylo prokázáno, že dokonce i na submikromolárních úrovních ivermektin inhibuje nukleární import polypeptidů částice rozpoznávající signál P. falciparum (PfSRP), čímž zabíjí parazity. V důsledku toho by se v kombinaci s jinými antimalarickými činidly mohl ivermektin stát užitečným novým nástrojem kontroly přenosu malárie. 60 , 61Použití ivermektinu jako další zbraně pro kontrolu malárie je nyní věnováno zvýšené pozornosti, což je dáno rostoucí důležitostí venkovního/zbytkového přenosu malárie a hrozbou rezistence na insekticidy. Jedním z výsledků bylo vytvoření „Ivermectin Research for Malaria Elimination Network“. 62

Leishmanióza

Ivermektin byl navržen jako možný insekticid pro návnadu pro hlodavce, který pomáhá kontrolovat vektory flebotominů, které přenášejí parazity Leishmania . 63 , 64 Experimenty k testování vlivu ivermektinu na jednoho přenašeče písečných mušek, kteří se živí krví, Phlebotomus papatasi , prokázaly, že umírají, pokud je krev živena 1–2 dny po léčbě. Ačkoli bylo prokázáno, že promastigoti Leishmania major umírají nebo ztrácejí infekčnost po expozici ivermektinu, nemá to proti L. major zásadní dopad. Přesto je ivermektin při hubení promastigotů účinnější než rifampicin, nystatin a erythromycin. 65 , 66U kožní leishmaniózy je ivermektin účinnější než jiné léky (včetně pentostamu, rifampicinu, amfotericinu B, berenilu, metronidazolu a nystatinu) při usmrcování parazitů Leishmania tropica in vitro a subkutánní inokulací s urychleným hojením kožních vředů. 60 V kombinaci se správným převazem operační rány je ivermektin významným příslibem pro léčbu kožní leishmaniózy. 67

Africká trypanosomiáza (spavá nemoc)

Mouchy tsetse ( Glossina palpalis ) krmené zvířaty léčenými ivermektinem umírají do 5 dnů, což dokazuje, že ivermektin slibuje, že pomůže kontrolovat tyto africké přenašeče trypanosomiázy. 68 , 69 Experimenty na myších infikovaných parazity Trypanosoma brucei brucei , které jsou účinné při zabíjení much tse -tse, také ukázaly, že léčba ivermektinem zdvojnásobila dobu jejich přežití, což naznačuje, že existuje prostor pro zkoumání použití ivermektinu v léčbě africké trypanosomiázy z několika aspektů. 70

Americká trypanosomiáza (Chagasova choroba)

Když psi infikovaní parazity Trypanosoma cruzi utrpěli napadení klíšťaty, léčba ivermektinem klíšťata eliminovala, ale neměla žádný dopad na psy ani jejich infekci. Triatominové bug vektory T. cruzi krmící psy relativně brzy po léčbě vykazovaly vysokou mortalitu, která rychle klesala, jak se prodlužoval interval mezi léčbou ivermektinem a krví. 71

Schistosomiáza

Druhy Schistosoma jsou původcem schistosomózy, onemocnění, které postihuje více než 200 milionů lidí na celém světě. Praziquantel je jediným dostupným lékem pro kontrolu schistosomiázy, přičemž paraziti rezistentní na schistosomy se nyní stávají stále znepokojivějším problémem. 72 , 73 Ivermektin je silný agonista glutamátem ovládaných chloridových kanálů, a protože glutamátová signalizace byla zaznamenána v schistosomech, 74 , 75 může být v tegumentu cíl ivermektinu. Pracovníci v Egyptě hodnotící účinek ivermektinu na myši infikované Schistosoma mansonidospěli k závěru, že ivermektin má slibné antischistosomální účinky. Má potenciál díky své schistosomicidní aktivitě na dospělé červy, zejména na samice, a svému ovicidnímu účinku, kromě toho, že má vliv na zlepšení jaterních lézí. 76 , 77 Bylo také hlášeno, že ivermektin může zabíjet Biomphalaria glabrata , přechodné hostitele plže zapojené do cyklu reinfekce schistosomiázy, což posiluje vyhlídky na použití ivermektinu k pomoci při kontrole jedné z hlavních zanedbávaných tropických chorob na světě. 78 , 79

Štěnice

Štěnice jsou parazitický hmyz z čeledi Cimicidae, který se živí výhradně krví. Cimex lectularius , štěnice obecná, se živí lidskou krví, přičemž v chudých domácnostech po celé Severní Americe a Evropě významně narůstá zamoření. Ivermectin je vysoce účinný proti štěnicím, je schopný eradikovat nebo předcházet zamoření štěnicemi. 80

Rosacea

Ačkoli jsou širokospektrální antiparazitární účinky ivermektinu dobře zdokumentovány, jeho protizánětlivá kapacita byla identifikována teprve relativně nedávno. Ivermectin se používá „off-label“ k léčbě onemocnění souvisejících s roztoči Demodex , jako je blefaritida a demodikóza, perorální ivermektin v kombinaci s topickým permethrinem je bezpečnou a účinnou léčbou těžké demodikózy. 81 Roztoč Demodex je také spojován s rosaceou, chronickým kožním onemocněním, které se projevuje jako opakující se zánětlivé léze. Ke kontrole symptomů a progrese onemocnění je nutná dlouhodobá léčba, přičemž topické léky jsou volbou první volby. Ivermectin 1% krém je nová topická léčba lézí rosacey podávaná jednou denně, účinnější a bezpečnější než všechny současné možnosti,82 , který nedávno získal schválení od amerických a evropských úřadů pro léčbu dospělých s lézemi rosacey.

Astma

Studie z roku 2011 zkoumala dopad ivermektinu na symptomy alergického astmatu u myší a zjistila, že ivermektin (v dávce 2 mg/kg −1 ) významně omezil nábor imunitních buněk, produkci cytokinů v tekutinách bronchoalveolární laváže a sekreci specifických IgE a IgG1 pro ovalbumin. v séru. Ivermektin také potlačil hypersekreci hlenu pohárkovými buňkami, čímž se zjistilo, že ivermektin může účinně potlačovat zánět, takže může být užitečný při léčbě alergického astmatu a jiných zánětlivých onemocnění dýchacích cest. 83

Epilepsie

Nodding syndrom (NS) je záhadná a problematická forma epilepsie, která se vyskytuje v částech Jižního Súdánu a severní Ugandy. Je také endemický v lokalitě v Tanzanii, ale tam je prevalence nízká a stabilní. 84 , 85 Tento stav má vážné socioekonomické důsledky a stejně jako jiné formy epilepsie generuje hluboké sociální stigma. 86 Zjevným vnějším rysem NS, který postihuje děti a dospívající, je záchvatovitý záchvat pohybu hlavy dopředu a dolů, epizody přikývnutí představují epileptické záchvaty. 87Děti s NS vykazují různé úrovně mentální retardace, často vedle pozoruhodného zakrnělého růstu a selhání ve vývoji sekundárních sexuálních charakteristik (hyposexuální nanismus). Postižené děti jsou navenek zdravé, dokud nezačnou epizody přikyvování, přičemž několik z nich umírá v důsledku nekontrolovaných záchvatů. 84 Příčina NS zůstává neznámá, ale zdá se, že existuje nevysvětlená souvislost s infekcí onchocerciázou. 88 , 89 , 90Africký program pro kontrolu onchocerciázy, který fungoval ve třech postižených zemích, přijal v roce 1997 hromadné podávání ivermektinu. Ne vždy však bylo možné působit v oblastech zasažených konflikty. Poté, co skončila občanská válka v severní Ugandě, se od roku 2012 půlroční distribuce ivermektinu v okresech postižených onchocerciázou i NS shodovala s podstatným poklesem počtu nových případů NS. V roce 2013 nebyly hlášeny žádné nové případy, ačkoli neexistují žádné přesvědčivé důkazy, které by prokázaly jakoukoli souvislost. 91

Neurologické onemocnění

Mnoho neurologických poruch, jako je onemocnění motorických neuronů, vzniká v důsledku buněčné smrti iniciované nadměrnou úrovní excitace v neuronech centrálního nervového systému. Navrhovaná nová terapie těchto poruch zahrnuje umlčení nadměrné neuronální aktivity pomocí ivermektinu. Vzhledem ke svému působení na receptory P2X4 má ivermektin potenciál s ohledem na prevenci poruch souvisejících s užíváním alkoholu 92 a také onemocnění motorických neuronů. 93V roce 2007 skutečně belgičtí vědci požádali o patent „Použití ivermektinu a jeho derivátů pro léčbu amyotrofické laterální sklerózy“ (publikace č.: WO/2008/034202A3), který by pokrýval „použití ivermektinu a analogů k prevence, zpomalení a zlepšení onemocnění motorických neuronů, jako je amyotrofická laterální skleróza a související degenerace motorických neuronů“.

Nedávná práce objasnila, jak se ivermektin váže na cílové receptory, a pomohla vysvětlit jeho selektivitu pro bezobratlé receptory Cys-loop. V kombinaci s nově vznikajícími genomickými informacemi lze nyní předvídat druhovou citlivost na ivermektin a molekulární základ rezistence na ivermektin se stal jasnějším. U lidí receptory neurotransmiterů Cys-loop, zejména ty aktivované GABA, zprostředkovávají rychlý synaptický přenos v nervovém systému a jsou klíčové pro mezibuněčnou komunikaci. Jsou klíčovými faktory v základních fyziologických procesech, jako je učení a paměť, a v několika neurologických poruchách, což z nich činí atraktivní lékové cíle. 94Lepší pochopení stereochemie vazby ivermektinu usnadní vývoj nových hlavních sloučenin, jako anthelmintik, jakož i léčby široké škály lidských neurologických poruch. 95 , 96

antivirotika (např. HIV, horečka dengue, encefalitida)

Nedávný výzkum zmátl přesvědčení, které se zastávalo po většinu posledních 40 let, že ivermektin postrádá jakékoli antivirové vlastnosti. Bylo zjištěno, že ivermektin silně inhibuje replikaci viru žluté zimnice s hodnotami EC50 v subnanomolárním rozsahu. Inhibuje také replikaci v několika dalších flavivirech, včetně dengue, japonské encefalitidy a klíšťové encefalitidy, pravděpodobně zacílením na nestrukturální 3 helikázovou aktivitu. 97 Ivermectin inhibuje viry horečky dengue a přerušuje replikaci viru, poskytuje ochranu proti infekci všemi odlišnými sérotypy virů a má neprozkoumaný potenciál jako antivirotikum horečky dengue. 98

Bylo také prokázáno, že ivermektin je účinný širokospektrální specifický inhibitor importinu α/β-zprostředkovaného nukleárního transportu a prokazuje antivirovou aktivitu proti několika RNA virům tím, že blokuje jaderný transport virových proteinů. Bylo prokázáno, že má silný antivirový účinek proti virům HIV-1 a dengue, které jsou oba závislé na superrodině importinových proteinů pro několik klíčových buněčných procesů. Ivermektin může být důležitý při narušení integrázy HIV-1 v HIV-1, stejně jako polymerázy NS-5 (nestrukturní protein 5) u virů dengue. 99,100 _ _

Antibakteriální (tuberkulóza a buruli vřed)

Donedávna se také věřilo, že avermektiny postrádají antibakteriální aktivitu. V roce 2012 se však objevily zprávy, že ivermektin je schopen zabránit infekci epiteliálních buněk bakteriálním patogenem Chlamydia trachomatis , a to v dávkách, které lze použít k boji proti sexuálně přenosným nebo očním infekcím. 101 V roce 2013 výzkumníci potvrdili, že ivermektin byl baktericidní proti řadě mykobakteriálních organismů, včetně multirezistentních a značně rezistentních kmenů Mycobacterium tuberculosis, autoři navrhují, že ivermektin by mohl být znovu použit pro léčbu tuberkulózy. Ačkoli jiní vědci zjistili, že ivermektin nevykazuje antituberkulózní aktivitu, výsledky se později ukázaly jako nesrovnatelné kvůli rozdílům v testovacích metodách, přičemž původní zjištění potvrdila další práce v Japonsku. 102 , 103 , 104 Potenciální použití ivermektinu pro léčbu tuberkulózy je bohužel pochybné kvůli možné neurotoxicitě při vysokých dávkách. Ivermektin byl také hlášen jako baktericidní proti M. ulcerans , 105 ačkoli jiní výzkumníci nenašli žádnou významnou aktivitu proti této bakterii. 106

Protirakovinné

Neustále se hromadí množství důkazů, že ivermektin může mít významnou hodnotu při léčbě různých druhů rakoviny. Je známo, že avermektiny mají výraznou protinádorovou aktivitu107 a také schopnost potencovat protinádorový účinek vinkristinu na Ehrlichův karcinom, melanom B16 a lymfoidní leukémii P388, včetně kmene P388 rezistentního na vinkristin . 108

V posledních několika letech se neustále množí zprávy, že ivermektin může mít různá použití jako protirakovinné činidlo, protože se ukázalo, že vykazuje jak protirakovinné, tak protirakovinné vlastnosti kmenových buněk. Chemický genomický přístup in silico navržený tak, aby předpověděl, zda by nějaká existující léčiva mohla být užitečná při řešení glioblastomu, rakoviny plic a prsu, naznačila, že ivermektin může být v tomto ohledu užitečnou sloučeninou. 109

U lidských buněčných linií rakoviny vaječníků a nádorů NF2 vysoká dávka ivermektinu inaktivuje proteinkinázu PAK1 a blokuje růst závislý na PAK1. Proteiny PAK jsou nezbytné pro reorganizaci cytoskeletu a jadernou signalizaci, přičemž PAK1 se podílí na genezi nádoru, zatímco inhibice signálů PAK1 indukuje apoptózu nádorových buněk (buněčnou smrt).

PAK1 je nezbytný pro růst více než 70 % všech lidských rakovin, včetně rakoviny prsu, prostaty, slinivky, tlustého střeva, žaludku, plic, děložního čípku a štítné žlázy, stejně jako hepatom, gliom, melanom, mnohočetný myelom a pro nádory neurofibromatózy. 110

Celosvětově je rakovina prsu nejčastější rakovinou u žen, ale možností léčby je málo. Ivermektin potlačuje rakovinu prsu aktivací cytostatické autofagie, čímž narušuje buněčnou signalizaci v procesu, pravděpodobně snížením exprese PAK1. Cytostatická autofagie vyvolaná ivermektinem také vede k potlačení růstu nádoru u xenograftů rakoviny prsu, což vede výzkumníky k přesvědčení, že existuje prostor pro použití ivermektinu k inhibici proliferace buněk rakoviny prsu a že lék je potenciální léčbou rakoviny prsu. 111Triple-negativní karcinomy prsu, které postrádají estrogenové, progesteronové a HER2 receptory, tvoří 10–20 % karcinomů prsu a jsou spojeny se špatnou prognózou. Testy používající peptid odpovídající interakční doméně SIN3 (SID) MAD zjistily, že peptid SID selektivně blokuje vazbu proteinů obsahujících SID na spárovanou doménu α-helixu SIN3, což vede k epigenetické a transkripční modulaci genů spojených s epiteliálním – mezenchymální přechod. In silico screening identifikoval ivermektin jako slibného kandidáta jako párovou α-helixovou doménu vázající sloučeninu s nízkou molekulovou hmotností pro inhibici SID peptidu, ivermektin fenokopuje účinky SID peptidu, aby blokoval SIN3-párovanou a-helixovou interakci s MAD, indukoval expresi CDH1 a ESR1,in vitro . Přidání ivermektinu vedlo k transkripční modulaci genů spojených s epiteliálně-mezenchymálním přechodem a udržením fenotypu rakovinných kmenových buněk u trojitě negativních buněk karcinomu prsu, což má za následek narušení klonogenní sebeobnovy in vitro a inhibici růstu nádoru a metastáz in vivo . 112

Bylo hlášeno, že ivermektin indukuje na chloridech závislou membránovou hyperpolarizaci a buněčnou smrt v leukemických buňkách a také bylo navrženo, že ivermektin synergizuje s chemoterapeutickými činidly cytarabinem a daunorubicinem, aby indukoval buněčnou smrt v leukemických buňkách, přičemž vědci tvrdí, že ivermektin by mohl být rychle postoupily do klinických studií. 113 Tento potenciál byl podpořen zprávami, že ivermektin vykazuje biologickou aktivitu proti buňkám chronické lymfocytární leukémie a proti buňkám rakoviny děložního čípku ME-180. 114 Navíc bylo prokázáno, že ivermektin potencuje doxorubicinem indukovanou apoptózu leukemických buněk rezistentních na léky u myší. 115Rakovinné kmenové buňky jsou klíčovým faktorem v rakovinných buňkách vyvíjejících rezistenci vůči chemoterapii a tyto výsledky naznačují, že kombinace chemoterapeutických činidel plus ivermektin by mohla potenciálně cílit a zabíjet rakovinné kmenové buňky, což je prvořadý cíl při překonávání rakoviny.

Ivermektin inhibuje proliferaci a zvyšuje apoptózu různých lidských rakovin. Nadměrná exprese receptorů P2X7 koreluje s růstem nádoru a metastázami. Uvolňování ATP je však spojeno s imunogenní smrtí rakovinných buněk, navíc se zánětlivými reakcemi způsobenými nekrotickou buněčnou smrtí. Využitím ivermektinu jako prototypu látky k alosterické modulaci receptorů P2X4 by mělo být možné narušit rovnováhu mezi pro-přežitím a cytotoxickými funkcemi purinergní signalizace v rakovinných buňkách. Ivermektin indukuje autofagii a uvolňování ATP a HMGB1, klíčových mediátorů zánětu. Zesílená signalizace P2X4/P2X7 může být dále spojena s prostředím nádoru bohatým na ATP, což poskytuje vysvětlení nádorové selektivity modulace purinergního receptoru, což potvrzuje potenciál ivermektinu pro použití v imunoterapii rakoviny.116 Aktivace signalizace WNT-TCF se podílí na mnoha onemocněních, včetně rakoviny plic a střeva, ale žádní antagonisté WNT-TCF se klinicky nepoužívají. Nový screeningový systém zjistil, že ivermektin inhibuje expresi cílů WNT-TCF. Potlačuje hladiny C-terminálních β-kateninových fosfoforem a cyklinu D1 způsobem citlivým na kyselinu okadaovou, což naznačuje, že jeho účinek zahrnuje proteinové fosfatázy. In vivo ivermektin selektivně inhibuje TCF-dependentní, ale ne TCF-nezávislý, xenograftový růst bez vedlejších účinků. Vzhledem k tomu, že ivermektin má příkladnou bezpečnost, mohl by se rychle stát užitečným nástrojem jako blokátor odezvy dráhy WNT-TCF k léčbě onemocnění závislých na WNT-TCF, zahrnujících mnoho druhů rakoviny. 117

Vědci nedávno oznámili přímou interakci mezi ivermektinem a háďátkem a lidským tubulinem, a to i v mikromolárních koncentracích. Když je ivermektin přidán do lidských buněk HeLa, stabilizuje tubulin proti depolymerizačním účinkům a zabraňuje replikaci buněk in vitro , i když inhibice je reverzibilní. To naznačuje, že ivermektin se váže na savčí mikrotubuly a stabilizuje je. Ivermektin tak ovlivňuje polymeraci tubulinu a dynamiku depolymerizace, což může způsobit buněčnou smrt. Opět, vzhledem k tomu, že ivermektin je již schválen pro použití u lidí, jeho rychlý vývoj jako antimitotického činidla nabízí významný příslib. 118

Nové doručovací systémy

Mechanismy dodávání léčiv mohou ovlivnit farmakokinetiku léčiva, absorpci, distribuci, metabolismus, trvání terapeutického účinku, vylučování a toxicitu. Jak se objevují nová terapeutika, existuje doprovodná potřeba pro vylepšené chemie a nové materiály a mechanismy pro cílené jejich dodávání (včetně v současnosti nepraktických/nepřístupných míst), v účinné terapeutické koncentraci a po požadovanou dobu. 119 Ivermektin je celosvětově jedním z nejrozšířenějších antiparazitik. Nicméně, stejně jako u většiny léků, mohou drobné odchylky ve formulaci změnit plazmatickou kinetiku, biodistribuci a následně její účinnost. Již bylo prokázáno, že perorální roztoky poskytují dvojnásobnou systémovou dostupnost než pevné formy (tablety nebo kapsle). 34Jak je ukázáno v dodatku 2, možnost nových systémů pro dodávání ivermektinu otevírá nepřeberné množství příležitostí pro použití léku proti aktuálně cíleným nemocem, jakož i realizaci jeho potenciálu v boji proti zcela nové řadě nemocí a stavů. Je proto pravděpodobné, že nové formulace a aplikační systémy, jako jsou ty v dodatku 2, stejně jako kožní náplasti obsahující ivermektin, formulace s pomalým uvolňováním, perorální roztoky, oděvy impregnované ivermektinem nebo nově objevené časově citlivé materiály měnící tvar , se může v blízké budoucnosti stát inovativním a účinným prostředkem pro dodávání léku. Mohou také vytvořit inovativní, nákladově efektivní mechanismy dodávání k oživení stávajícího použití ivermektinu.

Jako další náznak rostoucí pozornosti věnované ivermektinu, v roce 2013 čínští vědci požádali o mezinárodní patent „Použití ivermektinu a jeho derivátů“ (publikace č.: WO/2014/059797) pro nová použití ve „vývoji a výroba léčiv pro humánní použití při léčbě metabolických onemocnění, jako je hyperglykémie, inzulínová rezistence, hypertriglyceridémie, hypercholesterolémie, diabetes, obezita atd., a onemocnění zprostředkovaná receptorem Famesoid X, jako je cholestázie, žlučové kameny, nealkoholové ztučnění jater ateroskleróza, zánět a rakovina“.

Jedinečná, mnohostranná „zázračná“ droga minulosti a současnosti se v podstatě může stát ještě výjimečnější drogou budoucnosti.

Reference

  1. Campbell, WC, Fisher, MH, Stapley, EO, Albers-Schönberg, G. & Jacob, TA Ivermectin: silné antiparazitické činidlo. Science 221 , 823-828 (1983).

    Článek CAS PubMed Google Scholar

  2. Campbell, WC Ivermectin: aktualizace. Parasitol. Dnes 1 , 10–16 (1985).

    Článek CAS PubMed Google Scholar

  3. Campbell, WC Ivermectin a Abamectin 325 (Springer-Verlag, New York, 989).

  4. Campbell, WC Use of Ivermectin in Humans 311–323 (Springer-Verlag, New York, 1989).

  5. Campbell, WC Ivermectin jako antiparazitikum pro použití u lidí. Ann. Microbiol. 45 , 445-474 (1991).

    Článek CAS Google Scholar

  6. Campbell, WC v Inventive Mindseds (eds Weber RJ & Perkins DN) 194–214 (Oxford University Press, New York, 1992).

  7. Ómura, S. & Crump, A. Život a doba ivermektinu – příběh úspěchu. Nat. Microbiol. 2 , 984-989 (2004).

    Článek PubMed CAS Google Scholar

  8. Geary, TG Ivermectin po 20 letech: dozrávání zázračného léku. Trendy Parasitol. 21 , 530-532 (2005).

    Článek CAS PubMed Google Scholar

  9. Ómura, S. Ivermectin: 25 let a stále pokračuje. Int. J. Antimicrob. Agents 31 , 91-98 (2008).

    Článek CAS PubMed Google Scholar

  10. Campbell, WC Historie avermectinu a ivermectinu, s poznámkami k historii jiných makrocyklických laktonových antiparazitických látek. Curr. Pharm. Biotechnol. 13 , 853-865 (2012).

    Článek CAS PubMed Google Scholar

  11. Crump, A. & Ōmura, S. Ivermectin, „zázračná droga“ z Japonska: perspektiva lidského použití. Proč. Jpn Acad. Ser. B Phys. Biol. Sci. 87 , 13–28 (2011).

    Článek CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  12. Crump, A., Morel, CM & Ōmura, S. Kronika onchocerciasis: od začátku do konce? Trendy Parasitol. 28 , 280-288 (2012).

    Článek PubMed Google Scholar

  13. Ómura, S. & Crump, A. Ivermectin: všelék pro komunity chudé na zdroje? Trendy Parasitol. 30 , 445-455 (2014).

    Článek PubMed Google Scholar

  14. Ōmura, S. Nobelova přednáška: skvělý dar od Země: původ a dopad avermektinů. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 55 , 10190–10209 (2016).

    Článek PubMed CAS Google Scholar

  15. Burg, RW a kol . Avermektiny, nová rodina silných anthelmintik: produkující organismy a fermentace. Antimikrobiální. Agenti Chemother. 15 , 361-367 (1979).

    Článek CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  16. Miller, TW a kol . Avermektiny, nová rodina silných anthelmintik: izolační a chromatografické vlastnosti. Antimikrobiální. Agenti Chemother. 15 , 368-371 (1979).

    Článek CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  17. Egerton, JR a kol . Avermektiny, nová rodina silných anthelmintik: účinnost složky B1A. Antimikrobiální. Agenti Chemother. 15 , 372-378 (1979).

    Článek CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  18. Světová zdravotnická organizace. Onchocerciasis a její kontrolní zpráva expertního výboru WHO pro kontrolu onchocerciázy (WHO/TRS/852) 104, http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/37346/1/WHO_TRS_852.pdf (Světová zdravotnická organizace, Ženeva, 1995).

  19. Zoure, HG a kol . Geografické rozšíření onchocerciázy ve 20 zemích účastnících se Afrického programu pro kontrolu onchocerciázy: (2) úrovně endemity před kontrolou a odhadovaný počet infikovaných. Parazit. Vektory 7 , 325 (2014).

    Článek PubMed PubMed Central Google Scholar

  20. Remme, JHF Africký program pro kontrolu onchocerciázy: příprava ke spuštění. Trendy Parasitol. 11 , 403-406 (1995).

    Google Scholar

  21. Coffeng, LE a kol . Africký program pro kontrolu onchocerciasis 1995-2015: aktualizované odhady dopadu na zdraví založené na nových vahách postižení. PLoS Negl. Trop. Dis 8 , e2759 (2014).

    Článek PubMed PubMed Central Google Scholar

  22. Zpráva Světové zdravotnické organizace o pokroku v eliminaci lidské onchocerciázy, 2015-2016. Wkly Epidemiol. Rec. 91 , 505-514 (2016).

    Google Scholar

  23. Tekle, AH a kol . Pokrok směrem k eliminaci onchocerciázy v zúčastněných zemích Afrického programu pro kontrolu onchocerciázy: výsledky epidemiologického hodnocení. Infikovat. Dis. Chudoba 5 , 66 (2016).

    Článek PubMed PubMed Central Google Scholar

  24. Kim, YE a kol . Kontrola, eliminace a vymýcení říční slepoty: scénáře, časové osy a potřeby léčby ivermektinem v Africe. PLoS Negl. Trop. Dis. 9 , e0003664 (2015).

    Článek PubMed PubMed Central CAS Google Scholar

  25. Světová zdravotnická organizace Globální program k odstranění lymfatické filariózy: zpráva o pokroku za rok 2015. Wkly Epidemiol. Rec. 91 , 441-455 (2016).

    Google Scholar

  26. Program dárcovství Mectizan. Výroční události: 2015 8 (Mectizan Donation Programme, Atlanta, Georgia, 2016).

  27. Krotneva, SP a kol . Africký program pro kontrolu onchocerciázy 1995-2010: dopad každoroční hromadné léčby ivermektiny na infekční onemocnění mimo cíl. PLoS Negl. Trop. Dis. 9 , e0004051 (2015).

    Článek PubMed PubMed Central Google Scholar

  28. van Wyk, JA & Malan, FS Rezistence polních kmenů Haemonchus contortus vůči ivermektinu, closantelu, rafoxanidu a benzimidazolům v Jižní Africe. Vet. Záznam 123 , 226–228 (1988).

    Článek CAS PubMed Google Scholar

  29. Horsberg, TE Použití avermektinu v akvakultuře. Curr. Pharm. Biotechnol. 13 , 1095-1102 (2012).

    Článek CAS PubMed Google Scholar

  30. Basanez, MG a kol . Účinek jednodávkového ivermektinu na Onchocerca volvulus : systematický přehled a metaanalýza. Lancet Infect. Dis. 8 , 310-322 (2008).

    Článek CAS PubMed Google Scholar

  31. Taylor, MJ, Hoerauf, A. & Bockarie, M. Lymfatická filarióza a onchocerciáza. Lancet 376 , 1175–1185 (2010).

    Článek PubMed Google Scholar

  32. Fink, DW & Porras, AG in Ivermectin and Abamectin (ed. Campbell WC) 113–130 (Springer-Verlag, New York, 1989).

  33. Baraka, OZ a kol . Distribuce ivermektinu v plazmě a tkáních pacientů infikovaných Onchocerca volvulus . Eur. J. Clin. Pharmacol. 50 , 407-410 (1996).

    Článek CAS PubMed Google Scholar

  34. González Canga, A. a kol . Farmakokinetika a interakce ivermektinu u lidí – minipřehled. AAPS J. 10 , 42–46 (2008).

    Článek PubMed PubMed Central CAS Google Scholar

  35. Brown, DDR, Siddiqui, SZ, Kaji, MD & Forrester, SG Farmakologická charakterizace Haemonchus contortus GABA-gated chloridového kanálu, Hco-UNC-49: modulace makrocyklickými laktonovými anthelmintiky a receptorem pro piperazin. Vet. Parasitol. 185 , 201-209 (2012).

    Článek CAS PubMed Google Scholar

  36. Zheng, Y. a kol . Identifikace dvou nových podjednotek histaminového chloridového kanálu Drosophila melanogaster exprimovaných v oku. J. Biol. Chem. 277 , 2000-2005 (2002).

    Článek CAS PubMed Google Scholar

  37. Schnizler, K. a kol . Nový chloridový kanál u Drosophila melanogaster je inhibován protony. J. Biol. Chem. 280 , 16254-16262 (2005).

    Článek CAS PubMed Google Scholar

  38. Li, BW, Rush, AC & Weil, GJ Vysoká hladina exprese genu glutamátového chloridového kanálu v reprodukčních tkáních Brugia malayi může vysvětlit sterilizační účinek ivermektinu na vláknité červy. Int. J. Parasitol. Drugs Drug Resist 4 , 71–76 (2014).

    Článek PubMed PubMed Central Google Scholar

  39. Ballesteros, C. a kol . Účinky ivermektinu na ženy Brugia malayi in vitro : transkriptomický přístup. PLoS Negl. Trop. Dis. 10 , e0004929 (2016).

    Článek PubMed PubMed Central CAS Google Scholar

  40. Moreno, Y., Nabhan, JF, Solomon, J., Mackenzie, CD & Geary, TG Ivermectin narušuje funkci vylučovacího a sekrečního aparátu u mikrofilárií Brugia malayi . Proč. Natl Acad. Sci. USA 107 , 20120–20125 (2010).

    Článek CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  41. Wolstenholme, AJ, Maclean, MJ, Coates, R., McCoy, CJ & Reaves, BJ Jak makrocyklické laktony zabíjejí larvy filiárních háďátek? Invertovat. Neurosci 16 , 7 (2016).

    Článek PubMed PubMed Central Google Scholar

  42. Kwarteng, A., Terkoper Ahuno, S. & Osei Akoto, F. Zabíjení filariálních nematodových parazitů: role možností léčby a imunitní reakce hostitele. Infikovat. Dis. Pov. 5 , 86 (2016).

    Článek Google Scholar

  43. Higazi, TB, Geary, TG & Mackenzie, CD Chemoterapie v léčbě, kontrole a odstranění lidské onchocerciázy. Res. Rep. Trop. Med. 5 , 77-93 (2014).

    Článek PubMed PubMed Central Google Scholar

  44. Hewitson, JP, Grainger, JR & Maizels, RM imunoregulace helmintů: role proteinů vylučovaných parazity při modulaci imunity hostitele. Mol. Biochem. Parasitol. 167 , 1-11 (2009).

    Článek CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  45. Maizels, RM, Hewitson, JP & Smith, KA Citlivost a imunita vůči hlístovým parazitům. Curr. Opin. Immunol. 24 , 459-466 (2012).

    Článek CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  46. MacDonald, AJ a kol . Diferenciální cytokinové a protilátkové odpovědi na dospělá a larvální stadia Onchocerca volvulus v souladu s vývojem souběžné imunity. Infikovat. Immun. 70 , 2796-2804 (2002).

    Článek CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  47. Ali, MM a kol . Imunokompetence může být důležitá v účinnosti Mectizanu (ivermektinu) při léčbě lidské onchocerciázy. Acta Trop. 84 , 49-53 (2002).

    Článek CAS PubMed Google Scholar

  48. Brattig, NW Patogeneze a reakce hostitele u lidské onchocerciázy: dopad Onchocerca filariae a endobakterií Wolbachia . Infikují mikroby. 6 , 113-128 (2004).

    Článek CAS PubMed Google Scholar

  49. Dzik, JM Molekuly uvolněné hlístovými parazity zapojenými do kolonizace hostitele. Acta Biochim. Pol 53 , 33-64 (2006).

    CAS PubMed Google Scholar

  50. Kircik, LH, Del Rosso, JQ, Layton, AM & Schauber, J. Více než 25 let klinických zkušeností s ivermektinem: přehled bezpečnosti pro rostoucí počet indikací. J. Drugs Dermatol. 15 , 325-332 (2016).

    PubMed Google Scholar

  51. Shinohara, EH, Martini, MZ, de Oliveira Neto, HG & Takahashi, A. Orální myiáza léčená ivermectinem: kazuistika. Braz. Důlek. J. 15 , 79-81 (2004).

    Článek PubMed Google Scholar

  52. Pandey, TR, Shrestha, GB, Kharel (Sitaula), R. & Shah, DN Případ orbitální myiázy u recidivujícího bazaliomu očního víčka invazivního do očnice. Case Rep Ophthalmol. Med. 2904346, 4 http://dx.doi.org/10.1155/2016/2904346 (2016).

  53. Basyoni, MM & El-Sabaa, AA Terapeutický potenciál myrhy a ivermektinu proti experimentální infekci Trichinella spiralis u myší. Korejec J. Parasitol. 51 , 297-304 (2013).

    Článek CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  54. Strong, L. & Brown, TA Avermectiny v kontrole hmyzu a biologii: přehled. Býk. Entomol. Res. 77 , 357-389 (1987).

    Článek CAS Google Scholar

  55. Jackson, HC Ivermectin jako systémový insekticid. Parasitol. Dnes 5 , 146–156 (1989).

    Článek CAS PubMed Google Scholar

  56. Tesh, RB & Guzman, H. Úmrtnost a neplodnost u dospělých komárů po požití krve obsahující ivermektin. Dopoledne. J. Trop. Med. Hyg. 43 , 229-233 (1990).

    Článek CAS PubMed Google Scholar

  57. Chaccour, C., Lines, J. & Whitty, CJM Vliv ivermektinu na komáry Anopheles gambiae krmené lidmi; potenciál orálních insekticidů v boji proti malárii. J. Infect. Dis. 202 , 113-116 (2010).

    Článek PubMed Google Scholar

  58. Kobylinski, KC a kol . Účinek perorálních anthelmintik na přežívání a frekvenci opětovného krmení přenašečů antropofilních komárů. Acta Trop. 116 , 119-126 (2010).

    Článek CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  59. Kobylinski, KC, Sylla, M., Chapman, PL, Sarr, MD & Foy, BD Hromadné podávání léků ivermektinu lidem narušuje přenos parazitů malárie v senegalských vesnicích. Dopoledne. J. Trop. Med. Hyg. 85 , 3–5 (2011).

    Článek CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  60. Panchal, M. a kol . Složky částic rozpoznávající signál Plasmodium falciparum a antiparazitický účinek ivermektinu při blokování nukleocytoplazmatického transferu SRP. Cell Death Dis. 16 , e994 (2014).

    Článek CAS Google Scholar

  61. Foy, BD, Kobylinski, KC, da Silva, IM, Rasgon, JL & Sylla, M. Endectocidy pro kontrolu malárie. Trendy Parasitol. 27 , 423-428 (2011).

    Článek CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  62. Chaccour, CJ a kol . Založení sítě pro výzkum ivermektinu pro eliminaci malárie: aktualizace agendy výzkumu. Malar. J. 14 , 243 (2015).

    Článek PubMed PubMed Central CAS Google Scholar

  63. Mascari, TM, Mitchell, MA, Rowton, ED & Foil, LD Ivermectin jako průchozí insekticid pro hlodavce pro kontrolu nedospělých písečných mušek (Diptera: Psychodidae). J. Am. Mosq. Control Assoc. 24 , 323-326 (2008).

    Článek CAS PubMed Google Scholar

  64. Kadir, MA, Aswad, HS, Al-Samarai, AM & Al-Mula, GA Srovnání mezi účinností ivermektinu a jiných léků při léčbě kožní leishmaniózy. Iráčan J. Vet. Sci. 23 (Suppl II), 175–180 (2009).

    Google Scholar

  65. Hanafi, HA a kol . Účinky ivermektinu na krevní krmení Phlebotomus papatasi a promastigotní stadium Leishmania major . Vector Borne Zoonotic Dis 11 , 43–52 (2011).

    Článek PubMed Google Scholar

  66. Rasheid, KA & Morsy, TA Účinnost ivermektinu na infekčnost Leishmania major promastigotes. J. Egypt Soc. Parasitol. 28 , 207-212 (1998).

    CAS PubMed Google Scholar

  67. Opara, WEK & Ameh, IG Kožní leishmanióza: zpráva o její léčbě přípravkem Mectizan v Sokoto v Nigérii. J. Med. Sci. 5 , 186-188 (2005).

    Článek Google Scholar

  68. Distelmans, W., D’Haeseleer, F. & Mortelmans, J. Účinnost systémového podávání ivermektinu proti mouchám tsetse. Ann. Soc. Belg. Med. Trop. 83 , 119-125 (1983).

    Google Scholar

  69. Pooda, SH, Mouline, K., De Meeûs, T., Bengaly, Z. & Solano, P. Snížení přežití a plodnosti Glossina palpalis gambiensis vanderplank 1949 (Diptera; Glossinidae) krmeného skotem léčeným jednotlivými dávkami ivermektinu. Parazit. vektory 6 , 165 (2013).

    Článek CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  70. Udensi, UK & Fagbenro-Beyioku, AF Účinek ivermektinu na Trypanosoma brucei brucei u experimentálně infikovaných myší. J. Vector Borne Dis. 49 , 143-150 (2012).

    PubMed Google Scholar

  71. Pinto Dias, JC a kol . Klíšťata, ivermektin a experimentální Chagasova choroba. Mem. Inst. Oswaldo Cruz 100 , 829-832 (2005).

    Článek Google Scholar

  72. Fallon, PG & Doenhoff, MJ Léková schistosomóza: rezistence na praziquantel a oxamnichin vyvolaná u myší Schistosoma mansoni je specifická pro léčivo. Dopoledne. J. Trop. Med. Hyg. 51 , 83-88 (1994).

    Článek CAS PubMed Google Scholar

  73. Ismail, M. a kol . Odolnost vůči praziquantelu: přímý důkaz od Schistosoma mansoni izolovaného od egyptských vesničanů. Dopoledne. J. Trop. Med. Hyg. 60 , 932-935 (1999).

    Článek CAS PubMed Google Scholar

  74. Mendoncla-Silva, DL, Pessôa, RF & Noël, F. Důkaz přítomnosti glutamátergních receptorů u dospělých Schistosoma mansoni. Biochem. Pharmacol 64 , 1337-1344 (2002).

    Článek Google Scholar

  75. Lynagh, T. & Lynch, JW Ivermektinová vazebná místa v lidských a bezobratlých Cys-loop receptorech. Trends Pharmacol. Sci. 33 , 432-441 (2012).

    Článek CAS PubMed Google Scholar

  76. Taman, A. & Ribeiro, P. Charakterizace zkráceného metabotropního glutamátového receptoru u primitivního metazoa, parazitického ploštěnce Schistosoma mansoni . PLoS ONE 6 , e27119 (2011).

    Článek CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  77. Taman, A., El-Beshbishi, S., El-Tantawy, N., El-Hawary, A. & Azab, M. Hodnocení in vivo účinku ivermektinu na Schistosoma mansoni u experimentálně infikovaných myší. J. Coastal Life Med 2 , 817-823 (2014).

    CAS Google Scholar

  78. Nunes Alves, S. & de Melo, AL Účinky benzodiazepinu a ivermektinu na Girardia tigrina (Platyhelminthes: Turbellaria). Biosci. J. Uberlandia 29 , 209–215 (2013).

    Google Scholar

  79. Matha, V. & Weiser, J. Moluskocidní účinek ivermektinu na Biomphalaria glabrata . J. Invertebr. Pathol. 52 , 354-355 (1988).

    Článek CAS PubMed Google Scholar

  80. Sheele, JM a kol . Ivermektin způsobuje morbiditu a mortalitu Cimex lectularius (štěnice). J. Emerg. Med. 45 , 433-440 (2013).

    Článek PubMed Google Scholar

  81. Gonser, L., Gonser, CE & Schaller, M. Patogeneze, klinický obraz a současná terapie rosacey. [V němčině]. Hautarzt 67 , 69–82 (2016).

    Článek CAS PubMed Google Scholar

  82. Siddiqui, K., Stein Gold, L. & Gill, J. Účinnost, bezpečnost a snášenlivost ivermektinu ve srovnání se současnou lokální léčbou zánětlivých lézí rosacey: síťová metaanalýza. Springerplus 5 , 1151 (2016).

    Článek PubMed PubMed Central Google Scholar

  83. Yan, S. a kol . Protizánětlivé účinky ivermektinu u myšího modelu alergického astmatu. Inflamm. Res. 60 , 589-596 (2011).

    Článek CAS PubMed Google Scholar

  84. Dowell, SF a kol . Syndrom přikyvování. Emerg. Infikovat. Dis. 19 , 1374-1383 (2013).

    Článek PubMed PubMed Central Google Scholar

  85. Winkler, AS a kol . Nálezy MRI u lidí s epilepsií a syndromem kývání v oblasti endemické pro onchocerciázu: observační studie. Afr. Health Sci. 13 , 529-540 (2013).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  86. van Bemmel, K., Derluyn, I. & Stroeken, K. Nodding syndrom nebo nemoc? O konceptualizaci vznikající nemoci. Ethn. Zdraví 19 , 100–118 (2014).

    Článek PubMed Google Scholar

  87. Sejvar, JJ et al Klinické, neurologické a elektrofyziologické rysy syndromu přikyvování v Kitgum, Uganda: observační série případů Lancet Neurol. 12 , 166–174 (2013).

    Článek PubMed Google Scholar

  88. Kaiser, C., Pion, S. & Boussinesq, M. Syndrom přikyvování hlavy a říční slepota: parazitologická perspektiva. Epilepsia 50 , 2325–2326 (2009).

    Článek PubMed Google Scholar

  89. Vogel, G. Záhadná nemoc pronásleduje region. Science 336 , 144–146 (2012).

    Článek CAS PubMed Google Scholar

  90. Foltz, JL a kol . Epidemiologické šetření potenciálních rizikových faktorů syndromu přikyvování v okrese Kitgum v Ugandě. PLoS ONE 8 , e66419 (2013).

    Článek CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  91. Colebunders, R. a kol . Syndrom přikyvování od roku 2012: nedávný pokrok, výzvy a doporučení pro budoucí výzkum. Trop. Med. Int. Zdraví 20 , 194–200 (2015).

    Článek CAS PubMed Google Scholar

  92. Franklin, KM a kol . Receptory P2X4 (P2X4Rs) představují nový cíl pro vývoj léků k prevenci a/nebo léčbě poruch spojených s užíváním alkoholu. Přední. Neurosci 24 , 176 (2014).

    Google Scholar

  93. Andries, M., Van Damme, P., Robberecht, W. & Van Den Bosch, L. Ivermectin inhibuje excitotoxicitu zprostředkovanou AMPA receptorem v kultivovaných motorických neuronech a prodlužuje životnost modelu transgenní myši amyotrofické laterální sklerózy. Neurobiol. Dis. 25 , 8-16 (2007).

    Článek CAS PubMed Google Scholar

  94. Bouzat, C. Nové poznatky o strukturních základech aktivace receptorů Cys-loop. J. Physiol. Paříž 106 , 23–33 (2012).

    Článek PubMed Google Scholar

  95. Lynagh, T. & Lynch, JW Ivermektinová vazebná místa v lidských a bezobratlých Cys-loop receptorech. Trends Pharmacol. Sci. 33 , 432-441 (2012).

    Článek CAS PubMed Google Scholar

  96. Estrada-Mondragon, A. & Lynch, JW Funkční charakterizace vazebných míst ivermektinu v α1β2γ2L GABA(A) receptorech. Přední. Mol. Neurosci. 8 , 55 (2015).

    Článek PubMed PubMed Central CAS Google Scholar

  97. Mastrangelo, E. a kol . Ivermektin je silný inhibitor replikace flaviviru specificky zaměřený na aktivitu helikázy NS3: nové vyhlídky pro starý lék. J. Antimcrob. Chemother. 67 , 1884–1894 (2012).

    Článek CAS Google Scholar

  98. Tay, MY a kol . Nukleární lokalizace viru dengue (DENV) 1-4 nestrukturální protein 5: ochrana proti všem 4 sérotypům DENV inhibitorem ivermektinem. Antiviral Res 99 , 301-306 (2013).

    Článek CAS PubMed Google Scholar

  99. Wagstaff, KM, Sivakumaran, H., Heaton, SM, Harrich, D. & Jans, DA Ivermektin je specifický inhibitor importinu α/β-zprostředkovaného jaderného importu schopný inhibovat replikaci virů HIV-1 a dengue. Biochem. J. 443 (Pt 3), 851–856 (2012).

    Článek CAS PubMed Google Scholar

    1. Kosyna, FK, Nage, M., Kluxen, L., Kraushaar, K. & Depping, R. Importin α/β-specifický inhibitor ivermectin ovlivňuje HIF-dependentní hypoxické reakce. Biol. Chem. 396 , 1357–1367 (2015).

      Článek CAS PubMed Google Scholar

    2. Pettengil, MA, Lam, VW, Ollawa, I., Marques-da-Silva, C. & Ojcius, DM Ivermektin inhibuje růst Chlamydia trachomatis v epiteliálních buňkách. PLoS ONE 7 , e48456 (2012).

      Článek CAS Google Scholar

    3. Lim, LE, Vilchèze, C., Ng, C., Jacobs, WR Jr., Ramón-García, S. & Thompson, CJ Anthelmintické avermektiny zabíjejí Mycobacterium tuberculosis , včetně multirezistentních klinických kmenů. Antimikrobiální. Agenti Chemother. 57 , 1040-1046 (2013).

      Článek CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

    4. Ameen, SM & Drancourt, M. Ivermectin postrádá antituberkulózní aktivitu. J. Antimicrob. Chemother. 68 , 1936–1937 (2013).

      Článek CAS Google Scholar

    5. Ramón-García, S. a kol . Měření in vitro antimykobakteriální aktivity ivermektinu jsou závislá na metodě. J. Antimicrob. Chemother. 69 , 1723–1724 (2014).

      Článek PubMed CAS Google Scholar

    6. Omansen, TF a kol . In-vitro aktivita avermektinů proti Mycobacterium ulcerans . PLoS Negl. Trop. Dis. 9 , e0003549 (2015).

      Článek PubMed PubMed Central CAS Google Scholar

    7. Scherr, N., Pluschke, G., Thompson, CJ & Ramón-García, S. Selamectin je avermektin s nejlepším potenciálem pro léčbu vředu Buruli. PLoS Negl. Trop. Dis. 9 , e0003996 (2015).

      Článek PubMed PubMed Central CAS Google Scholar

    8. Drinyaev, VA a kol . Protinádorový účinek avermektinů. Eur. J. Pharmacol. 501 , 19-23 (2004).

      Článek CAS PubMed Google Scholar

    9. Driniaev, VA a kol . Modifikace protinádorového účinku vinkristinu přírodními avermektiny. [V Rusku]. Antibiot. Khimioter. 49 , 3-5 (2004).

      CAS PubMed Google Scholar

    10. Lee, H., Kang, S. & Kim, W. Přemístění léků pro léčbu rakoviny na základě rozsáhlých transkripčních signatur vyvolaných léky. PLoS ONE 11 , e0150460 (2016).

      Článek PubMed PubMed Central CAS Google Scholar

    11. Hashimoto, H., Sudo, T., Maruta, H. & Nishimura, R. Přímý inhibitor PAK1, TAT-PAK18, blokuje přednostně růst lidských buněčných linií rakoviny vaječníků, ve kterých je PAK1 abnormálně aktivována autofosforylací na Thr 423. Drug Discov. Ther. 4 , 1–4 (2010).

      CAS PubMed Google Scholar

    12. Dou, Q. a kol . Ivermektin indukuje cytostatickou autofagii blokováním osy PAK1/Akt u rakoviny prsu. Cancer Res. 76 , 4457-4469 (2016).

      Článek CAS PubMed Google Scholar

    13. Kwon, YJ a kol . Selektivní inhibice korepresoru SIN3 avermektiny jako nová terapeutická strategie u triple-negativního karcinomu prsu. Mol. Rakovina. Ther 14 , 1824–1836 (2015).

      Článek CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

    14. Sharmeen, S. a kol . Antiparazitikum ivermektin indukuje hyperpolarizaci membrány závislou na chloridech a buněčnou smrt u leukemických buněk. Blood 116 , 3593-3603 (2010).

      Článek CAS PubMed Google Scholar

    15. Shen, M. a kol . Identifikace terapeutických kandidátů pro chronickou lymfocytární leukémii z knihovny schválených léků. PLoS ONE 8 , e75252 (2013).

      Článek CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

    16. Furusawa, S. a kol . Zesílení doxorubicinem indukované apoptózy rezistentních myších leukemických buněk ivermektinem. Pharm. Pharmacol. Commun. 6 , 129-134 (2000).

      Článek CAS Google Scholar

    17. Draganov, D. a kol . Modulace citlivosti P2X4/P2X7/pannexinu-1 na extracelulární ATP prostřednictvím ivermektinu indukuje neapoptotické a zánětlivé formy smrti rakovinných buněk. Sci. Rep. 10 , 16222 (2015).

      Článek CAS Google Scholar

    18. Melotti, A. a kol . Lék proti říční slepotě ivermektin a příbuzné makrocyklické laktony inhibují reakce dráhy WNT-TCF u lidské rakoviny. EMBO Mol. Med. 6 , 1263-1278 (2014).

      Článek CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

    19. Ashraf, S. & Prichard, R. Ivermectin vykazuje silnou antimitotickou aktivitu. Vet. Parasitol. 226 , 1–4 (2016).

      Článek CAS PubMed Google Scholar

    20. Tibbit, MW, Dahlman, JE & Langer, R. Vznikající hranice v dodávání drog. J. Am. Chem. Soc. 138 , 704-717 (2016).

      Článek CAS Google Scholar

    21. González, P., González, FA & Ueno, K. Ivermectin v humánní medicíně, přehled současného stavu jeho klinických aplikací. Curr. Pharm. Biotechnol. 13 , 1103-1109 (2012).

      Článek PubMed Google Scholar

    22. Nd Léky na parazitární infekce. Med. Lett. Drugs Ther. 143 , e1–31 (2013).

    23. Guzzo, CA a kol . Bezpečnost, snášenlivost a farmakokinetika eskalujících vysokých dávek ivermektinu u zdravých dospělých subjektů. J. Clin. Pharmacol. 42 , 1122-1133 (2002).

      Článek CAS PubMed Google Scholar

    24. Gamboa, GV a kol . Lipidové nanokapsle s ivermektinem: směrem k vývoji nového antiparazitického aplikačního systému pro veterinární aplikace. Parasitol. Res. 115 , 1945–1953 (2016).

      Článek PubMed Google Scholar

    25. Clark, SL, Crowley, AJ, Schmidt, PG, Donoghue, AR & Piché, CA Dlouhodobé dodávání ivermektinu pomocí mikročástic poly(D,L-mléčné-ko-glykolové) kyseliny u psů. Dopoledne. J. Vet. Res. 65 , 752-757 (2004).

      Článek CAS PubMed Google Scholar

    26. Miller, AJ, Oehler, DD & Pound, MJ Dodání ivermektinu injekčními mikrokuličkami. J. Econ. Entomol. 91 , 655-659 (1998).

      Článek CAS PubMed Google Scholar

    27. Liu, X., Sun, Q., Wang, H., Zhang, L. & Wang, J.-Y. Mikrosféry kukuřičného proteinu, zeinu, pro systém dodávání léčiv ivermektinů. Biomateriály 26 , 109–115 (2005).

      Článek PubMed CAS Google Scholar

    28. Ding, D., Sheng, X.-L., Liang, K.-X., Xu, Q. & Liu, W. Study on ivermectin nanoemulsion for transdermal drug delivery. China Animal Chov Vet. Med. J. 42 , 401-407 (2015).

      CAS Google Scholar

    29. Chaccour, C. a kol . Screening na formulaci s pomalým uvolňováním ivermektinu vhodnou pro kontrolu vektoru malárie. Malar. J. 14 , 102 (2015).

      Článek PubMed PubMed Central CAS Google Scholar

    30. Miyajima, A. a kol . Experimentální studie farmakokinetiky zevní celotělové koupelové aplikace ivermektinu. J. Dermatol. 42 , 87-89 (2015).

      Článek CAS PubMed Google Scholar

    31. Yardley, MM, Huynh, N., Rodgers, KE, Alkana, RL & Davies, DL Orální podávání ivermektinu pomocí rychle se rozpouštějícího orálního filmu: důsledky pro přeměnu ivermektinu jako farmakoterapie pro poruchu užívání alkoholu. Alkohol 49 , 553–559 (2015).

      Článek CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

    Stáhněte si reference

Poděkování

Poté, co jsem během posledních 25 let strávil spoustu času mezi odlehlými venkovskými komunitami v Africe při sledování příběhu o ivermektinu, rád bych Satoshi Ómurovi zprostředkoval vděčné poděkování milionům mužů, žen a dětí v takových komunitách, jejichž zdraví, výživa, jejich přístup k ivermektinu se nezměrně zlepšil vzdělání, ekonomická situace a sociální postavení. Bez jeho inovace, vize, úsilí a neochvějného nasazení by jejich životy a živobytí byly stále ničeny nemocemi a bídou. Rád bych mu také vyjádřil své hluboké poděkování za příležitost pracovat po jeho boku a za jeho osobní přátelství, rytířství a vedení v umění mezilidského respektu a porozumění při snaze o všechna partnerství a společné úsilí.

Informace o autorovi

Autoři a přidružení

  1. Graduate School of Infection Control Sciences, Kitasato University, Minato-Ku, Japonsko

    Andy Crump

Odpovídající autor

Korespondence Andy Crumpovi .

Etická prohlášení

Konkurenční zájmy

Autor neprohlašuje žádný střet zájmů.

Dodatky

Dodatek 1

Současné použití ivermektinu

Každým rokem se avermektiny, a zejména ivermektin, používají ve zdraví lidí a zvířat. Mectizan je darovaná forma ivermektinu vyráběná společností Merck & Co. pro použití v lidském zdraví, zatímco Stromectol je komerčně dostupná forma. Kromě toho, že darovaný ivermektin je jediným nebo primárním nástrojem ve dvou globálních programech na eliminaci nemocí k překonání onchocerciázy a lymfatické filariózy, stále více se používají také komerční přípravky na bázi ivermektinu.

Ivermektin (systémové) dávkovací režimy pro čtyři „oficiální“ cílová onemocnění a 10 takzvaných „off-label“ onemocnění jsou následující:

1 . Onchocerciáza (způsobená Onchocerca volvulus ):

Perorálně: 150–200 μg kg −1 tělesné hmotnosti v jedné dávce (optimální dávka=150 μg kg −1 ); může být nutné přeléčení každých 3–12 měsíců po dobu 9–15 let, dokud nebude asymptomatická.

2 . Lymfatická filarióza (způsobená Wuchereria bancrofti ):

Perorálně: 150–200 μg kg −1 tělesné hmotnosti (v kombinaci s albendazolem) dvakrát ročně nebo 300–400 μg kg −1 v jedné dávce ročně.

3 . Strongyloidóza (způsobená Strongyloides stercoralis ):

Orálně: 200 μg kg −1 jako jedna dávka; provést kontrolní vyšetření stolice.

Alternativní dávkování: 200 μg kg −1 denně po dobu 2 dnů.

4 . Svrab (kvůli Sarcoptes scabiei ):

Perorálně: 200 μg kg −1 v jedné dávce (opakovaná dávka za 7–14 dní (u imunokompromitovaných nebo imunokompetentních pacientů).

Krustový svrab (norský svrab) Orální: 200 μg kg −1 jako jedna dávka 1., 2., 8., 9. a 15. den v kombinaci s topickým permetrinovým 5% krémem. Závažné případy mohou vyžadovat další léčbu ivermektinem ve dnech 22 a 29.

‚Off-Label‘ použití

5 . Pedikulóza (způsobená Pediculus capitis , Pediculus corporis , Pediculus pubis ):

Perorální: Léčba obecně vyžaduje >1 dávku.

Pediculus humanus capitis : Perorálně: 400 μg kg −1 na dávku každých 7 dní (2 dávky).

Pediculus humanus corporis : Perorálně: 200 μg kg −1 na dávku každých 7 dní (3 dávky).

Pediculosis pubis : Perorálně: 250 μg kg −1 dávka každých 7 dní (2 dávky) nebo 250 μg kg −1 na dávku každých 14 dní (2 dávky).

6 . Demodikóza (způsobená Demodex folliculorum a Demodex brevis ):

Perorálně: 200 μg kg −1 v jedné dávce, po které následuje topický permethrin.

7 . Blefaritida (způsobená Demodex folliculorum ):

Perorálně: 200 μg kg −1 v jedné dávce, opakujte dávku jednou za 7 dní.

8 . Filarióza (způsobená Mansonella ozzardi ):

Perorálně: 6 mg v jedné dávce.

9 . Filarióza (způsobená Mansonella streptocerca ):

Perorálně: 150 μg kg −1 v jedné dávce.

10 . Gnathostomiáza (způsobená Gnathostoma spinigerum ):

Perorálně: 200 μg kg −1 v jedné dávce.

11 . Kožní larva migrans (kvůli Ancylostoma braziliense ):

Perorálně: 200 μg kg −1 v jedné dávce.

12 . Trichuriasis (v důsledku Trichuris trichiura ):

Perorálně: 200 μg kg −1 jako jedna dávka v den 1; může opakovat dávku 4. den.

13 . Ascariáza (způsobená Ascaris lumbricoides ):

Perorálně: 200 μg kg −1 v jedné dávce.

14 . Enterobiáza (způsobená Enterobius vermicularis ):

Ústní; 200 μg kg −1 jednorázová dávka následovaná druhou dávkou o 10 dní později.

(Zdroje dat): čj. 120 , ( https://www.drugs.com/monograph/ivermectin.html#r1 ) a odkazy 121 , 122 .

Dodatek 2

Nové aplikační systémy pro ivermektin

Orální cesta je primárním mechanismem podávání ivermektinu, ačkoli se ukázalo, že kapalné formulace poskytují dvojnásobnou biologickou dostupnost.

Lipidové nanokapsle byly připraveny novým postupem fázové inverze a charakterizovány z hlediska velikosti, povrchového potenciálu, účinnosti enkapsulace a fyzikální stability. Aktivační test a experimenty absorpce makrofágovými buňkami THP-1 byly použity k posouzení „skrytých“ charakteristik nanonosiče. in vitro.. Farmakokinetická a biodistribuční studie byla také provedena jako „důkaz koncepce“ po subkutánní injekci na potkaním modelu. Finální suspenze nanokapslí ivermektin-lipid měla úzkou distribuci velikosti a rychlost zapouzdření > 90 % konstantní po dobu 60 dnů. Průtoková cytometrie a permanence krve potvrdily schopnost těchto částic zabránit příjmu makrofágů. Navíc dispozice ivermektinu v subkutánně podávaných lipidových nanokapslích byla vyšší ve srovnání s léčbou komerční formulací, bez významných rozdílů ve vzoru biodistribuce. Tento nový systém podávání je slibným terapeutickým přístupem v antiparazitické kontrole a může pomoci oddálit výskyt rezistence. 123

Kyselina poly( D , L -mléčná-ko-glykolová) je bezpečný a účinný biologicky odbouratelný materiál a používá se jako matrice pro dodávání léčiv pro aplikace s prodlouženým uvolňováním. Výsledky z experimentů na domácích zvířatech a hospodářských zvířatech ukazují, že poly(d,l-mléčná-ko-glykolová) kyselina obsahující ivermektin, buď jako mikročástice nebo injekční mikrokuličková formulace, usnadnila dlouhodobé dodávání léčiva. 124 Injekční mikrokuličková formulace ivermektinu by měla být užitečná v řadě dalších aplikací, včetně kontroly vnějších a vnitřních parazitů. 125

V Číně byl zkoumán nový mikrosférický systém ivermektinu pro podávání léčiva využívající hydrofobní zeinový protein. Uvolňování léku ze zeinových mikrokuliček, tabletovaných mikrokuliček a z degradace tabletovaných mikrokuliček pepsinem bylo prováděno in vitro za účelem zkoumání mechanismu modelového uvolňování léku. Výsledky ukazují, že zeinové mikrokuličky a tabletované mikrokuličky jsou vhodné pro použití jako forma ivermektinu s prodlouženým uvolňováním. 126

Další projekt vyvinul nanoemulzi ivermektinu pro zkoumání transdermálního podávání léčiv, přičemž fyzikálně-chemická vlastnost, stabilita, uvolňování léčiva in vitro a transdermální vlastnosti. Nanoemulze ivermektinu byla stabilní při skladování při 4 °C a při pokojové teplotě po dobu 1 roku. Kumulativní permeace a retence nanoemulze ivermektinu za 24 hodin byla 3,24krát a 2,05krát více než u komerčně dostupných přípravků. Tyto výsledky ukázaly, že nanoemulze ivermektinu měla výhody jednoduchého procesu přípravy, vynikající stability a účinného transdermálního podání, a tak měla dobré vyhlídky na aplikaci. 127

Úkolu eliminace malárie čelí řada vážných problémů, včetně nově vznikající rezistence komárů na insekticidy a vektorů s venkovní a/nebo noční nebo soumrakovou aktivitou. Ivermektin má potenciál překonat tyto problémy tím, že zabíjí komáry, a to kdykoli pomocí krevního krmiva, na zvířatech a lidech, kteří mají po léčbě dostatek ivermektinu v krvi. Bohužel jediná perorální dávka vytváří pouze krátkodobé plazmatické hladiny komárů. Aby se prozkoumaly možnosti zvýšené komárocidní aktivity, byly testovány tři různé formulace ivermektinu s pomalým uvolňováním, aby se zjistilo, zda by dlouhodobé hladiny ivermektinu proti komárům v krvi mohly být udržovány po výhodná časová období. Všechny formulace stabilně uvolňovaly ivermektin po dobu delší než 12 týdnů.Krmení Anopheles gambiae na léčeném subjektu trvalo až 24 týdnů a nebyly identifikovány žádné zjevné nepříznivé účinky, které by bylo možné připsat léku. Modelování předpovídá 98% snížení hustoty infekčních vektorů na základě formulace ivermektinu s 12týdenní dobou uvolňování léčiva. Tyto výsledky naznačují, že relativně stabilní plazmatické hladiny ivermektinu proti komárům mohou být bezpečně udržovány po dobu až 6 měsíců pomocí subkutánní formulace na bázi silikonu, takže modifikace formulace ivermektinu by mohla být vhodnou strategií pro kontrolu vektoru malárie. 128

Jako nová metoda zaměřená na zlepšení bezpečnosti konvenčního perorálního ivermektinu pro léčbu svrabu byla koncipována „metoda celotělové koupele“. Při této metodě se pacienti koupou v tekutině obsahující ivermektin v účinné koncentraci. Měřením koncentrace ivermektinu v kůži a plazmě po koupání potkanů ​​v tekutině obsahující 100 ng ml −1 ivermektinu bylo zjištěno, že koncentrace ivermektinu byla jasně vyšší než koncentrace naměřená u pacientů užívajících ivermektin ústy. V důsledku toho by tento způsob byl výhodným systémem podávání léčiva pro topickou aplikaci ivermektinu na kůži ve srovnání s podáváním per os. 129Podobná iniciativa zjistila, že použití další slibné alternativní lékové formy, konkrétně rychle rozpustných orálních filmů, fungovalo dobře s ivermectinem. 130

Práva a oprávnění

Dotisky a oprávnění

O tomto článku

Citujte tento článek

Crump, A. Ivermectin: záhadný mnohostranný „zázračný“ lék stále překvapuje a překonává očekávání. J Antibiot 70 , 495-505 (2017). https://doi.org/10.1038/ja.2017.11

Stáhnout citaci

  • Přijato
  • Revidováno
  • Přijato
  • Publikováno
  • Datum vydání
  • DOIhttps://doi.org/10.1038/ja.2017.11

Sdílejte tento článek

Každý, s kým sdílíte následující odkaz, bude moci číst tento obsah:

Poskytuje iniciativa Springer Nature SharedIt pro sdílení obsahu

/0 Komentáře/přidal
, , , , , , , , ,

Japonský profesor říká, že kvůli vakcínám proti covidu mohou být v ohrožení miliardy životů

v ohrožení miliardy životů

Japonský profesor říká, že kvůli vakcínám proti covidu mohou být v ohrožení miliardy životů

Celý článek si můžete poslechnout v audio verzi ZDE:

1. Prosince 2022

Na tiskové konferenci pro pozůstalé rodiny, která se konala 25. listopadu, Dr. Masanori Fukushima, emeritní profesor na Kjótské univerzitě, varoval před poškozením injekcí Covid:

„Vzhledem k širokému spektru nepříznivých událostí mohou být v konečném důsledku ohroženy miliardy životů… Vynakládáte biliony jenů na dovoz a podněcování populace [k tomu]… V odborných časopisech vyšlo na světlo toto nedorozumění a nyní je jasné, jak je to nebezpečné.“

Dr. Masanori Fukushima: „Poškození vakcínou je nyní globálním problémem. Miliardy životů v možném ohrožení“ (5. minuta)

Dr. Masanori Fukushima publikoval několik článků o biomedicínském výzkumu a translační medicíně. Kromě toho, že je emeritním profesorem na Kjótské univerzitě. Pracuje v Nadaci Centra translačního výzkumu pro biomedicínský výzkum a inovace, Kobe, Japonsko. Napsal také více než 200 prací , které byly citovány více než 7 000krát.

S komplexními zkušenostmi za poslední tři desetiletí pracuje jako lékařský onkolog v Aichi Cancer Center a Kyoto University Hospital. Dr. Fukushima se  zapojil do praxe a šíření standardní léčby rakoviny a reformy japonského systému. Lékařské péče a dodnes aktivně přispívá k budování infrastruktury klinického hodnocení se zaměřením na translační výzkum.

Wake Up tweetoval další klip z tiskové konference. Manžel, jehož manželku zabila vakcína proti Covidu, řekl:

„Kolik lidí hodláte zabít [vakcínami]? …My, lidé, nejsme ani hračky, ani pokusní králíci.“

Výše uvedené klipy jsou převzaty z téměř dvouhodinového videa, které najdete na Odysee ZDE (pouze v japonštině). 

Konferenci zorganizoval Kazuhisa Ukawa s cílem dát rodinným příslušníkům těch, kteří zemřeli po očkování. A těm, kteří byli diskriminováni kvůli očkovacím mandátům. Šanci vyprávět své příběhy a nabídnout jim vedení a podporu. Účelem konference, uvedl Ukawa na svých webových stránkách , bylo:

  • Poskytovat rady lidem postiženým vakcínou, aby připravili protokoly a postupy, které mají být dodržovány pro národní a místní vlády.
  • Vyšetření a konzultace s lékaři.
  • Podpora při soudních sporech pro ty, kteří byli diskriminováni kvůli očkování.
  • Podpora ohledně skupinových žalob pro rodiny postižené vakcínou a pozůstalé.

Web uvádí, že dochází k porušování lidských práv kvůli vakcínám. Například neočkovaní lidé nesmějí navštěvovat pečovatelské domy nebo nemocnice. Nejsou přijímáni do nemocnic k léčbě a jsou v práci diskriminováni.

Zdroj:https://expose-news.com/2022/12/01/billions-of-lives-could-be-in-danger-due-to-vaccines/

/0 Komentáře/přidal
, , , ,

Diskriminace a obtěžování dítěte na Novém Zélandu ukazuje, že záměr Covidianů nechat umírat a ničit nezná mezí

Číst dál
/0 Komentáře/přidal
, , , , , ,

Další konspirace se stává skutečností. Mikročip, který sleduje stav vašeho očkování implantován do ruky

švédské společnosti, implantovaných do rukou, se stává virálním

Další konspirace se stává skutečností. Mikročip, který sleduje stav vašeho očkování

Celý článek si můžete poslechnout v audio verzi ZDE:

19.12.2021

STARŠÍ ČLÁNEK, ALE STÁLE VÍCE AKTUÁLNÍ:

Švédská společnost Epicenter vyvinula novou technologii mikročipů, které se nyní implantují lidem do kůže, aby bylo možné sledovat stav jejich „očkování“ proti covid-19.

Přestože stockholmský startup nevyvinul technologii speciálně pro tento účel, jeho „hlavní disruptor“ Hannes Sjoblad říká, že výrobek, který je velký zhruba jako zrnko rýže, byl rychle a snadno upraven tak, aby se stal novým typem „covidového pasu“, který nelze padělat.

„Implantáty jsou velmi univerzální technologií, kterou lze využít k mnoha různým věcem,“ říká Sjoblad o čipu. „Právě teď je velmi výhodné mít covid pasy vždy k dispozici na svém implantátu.“

Funguje to následovně: Člověk si nechá implantovat čip do ruky. Zařízení pro komunikaci v blízkém poli (NFC) pak slouží ke skenování čipu a zjišťuje, zda osoba dostala vládou vydaná očkování proti covid-19.

Při použití této metody není potřeba papírový očkovací pas ani nic jiného, co se v současnosti používá. Stačí, když člověk mávne implantovanou rukou nebo naskenuje implantované čelo, a voilá: okamžitý vstup na sportovní akci nebo do restaurace.

Podle zpráv má čip Epicenter ve svém těle již asi šest tisíc Švédů. Protože čip lze naprogramovat tak, aby obsahoval i finanční a jiné informace, implantovaní Švédové jej již používají například k nákupu potravin pouhým pohybem ruky.

Epicenter již hovoří o tom, že mikročipy bude používat i k ukládání nejrůznějších dalších informací, včetně přístupových kódů do budov, autobusových jízdenek a členství v posilovnách. Brzy budou na čipu uloženy všechny druhy informací o člověku, čímž odpadne hotovost, kreditní karty, papírové zdravotní záznamy a další dokumenty a informace.

Jinými slovy, vše o člověku bude nakonec uloženo na jeho implantovaném mikročipu – a aby bylo jasno, pouze lidé s mikročipem se budou moci zapojit do společnosti.

Předzvěst tohoto vývoje již vidíme v podobě nařízení masek (do obchodu smí vstoupit pouze ten, kdo má masku) a očkovacích pasů (do obchodu smí vstoupit pouze ten, kdo se prokáže papírovou kartou CDC). Brzy se to změní v potřebu mikročipu.

„Jdeme velmi, velmi nebezpečnou cestou,“ varoval jeden komentátor na Daily Wire.

„Takovou, kterou nebude snadné zvrátit, pokud ji nezastavíme hned.“

„Ten bod  zlomu už máme za sebou,“ reagoval další. „Věci se ještě hodně zhorší.“

Další napsal, že Znamení šelmy nakonec připraví lidi o lékařskou péči, zaměstnání, vzdělání, řidičský průkaz a dokonce i o „privilegium“ jednoduše vyjít z domu.

„Každý, kdo si to pustí do těla, ten mikročip, se vzdává svého života,“ dodal tentýž člověk.

Nejnovější zprávy o implantovatelných mikročipech prokazujících očkování byly několikrát dehonestovány různými mainstreamovými médii, opět je všemu úplně jinak.

ZDROJ:  Daily Wire :https://www.dailywire.com/news/video-of-swedish-companys-covid-passport-microchips-implanted-in-hands-goes-viral

/0 Komentáře/přidal
, , , , , , , ,

Vyšetřování zjistilo, že nadměrný počet úmrtí na Covid v Evropě nebyl způsoben virem, ale kriminální zdravotní péčí.

Vyšetřování zjistilo, že nadměrný počet úmrtí na Covid v Evropě nebyl způsoben virem, ale kriminální zdravotní péčí
Číst dál
/0 Komentáře/přidal