Archív značky pro: Ivermektin

, , , ,

IVMECTIN by měl být podáván VŠEM pacientkám s pokročilou rakovinou prsu – překonává chemo Paclitaxel a zabíjí kmenové rakovinné buňky!

IVMECTIN by měl být podáván VŠEM pacientkám s pokročilou rakovinou prsu – překonává chemo Paclitaxel a zabíjí kmenové rakovinné buňky!

Autor: 

Bombastická studie mexických vědců z roku 2017 měla změnit způsob léčby rakoviny prsu. Navždy.

V dokumentu z roku 2017 „Ivermectin jako inhibitor rakovinných kmenových buněk“ přebírají výzkumníci z Mexico City teorii, že ivermektin by mohl zničit kmenové buňky rakoviny prsu.

Jak dlouho je známo, že Ivermectin může být použit k léčbě rakoviny? Od roku 1996!

Co jsou rakovinné kmenové buňky?

„Ačkoli největší buněčnou zátěž nádoru tvoří takzvané hromadné nádorové buňky, nedávno byla identifikována malá subpopulace buněk v nádoru, která představuje fenotyp kmenových buněk, díky podobnosti s těmito buňkami byl tzv. „rakovinové kmenové buňky“ (CSC)“

„Tato buněčná populace má obecně vlastnost neomezené sebeobnovy“ a je zodpovědná za metastázy a recidivy

 

 

V roce 2009 výzkumníci z MIT a Harvardu zjistili, že antiparazitikum, Salinomycin, může snížit počet kmenových buněk rakoviny prsu více než 100krát ve srovnání s chemoterapií paclitaxelem (Taxol) a inhibovat růst nádoru prsu.

Mexičtí vědci v této studii hledali molekulu, která se nejvíce podobala salinomycinu, a po prohledání 1623 sloučenin ji našli – byl to IVERMECTIN!

„Ivermektin přednostně inhibuje životaschopnost populací obohacených rakovinnými kmenovými buňkami ve srovnání s celkovou buněčnou populací. Opačný vzorec byl pozorován při léčbě paklitaxelem.

TAKÉ: Přirozené zdraví: Zabijte rakovinné buňky! Kořen pampelišky je schopen zabít 98 % rakovinových buněk do 48 hodin (video)

Ivermektin také snížil expresi tří „kmenových genů“, o kterých se uvádí, že jsou vysoce exprimovány v rakovinných kmenových buňkách.

ZÁVĚR: „Výsledky této studie prokázaly, že ivermektin se přednostně zaměřoval na populaci kmenových buněk v lidských buňkách rakoviny prsu MDA-MB-231.

Po léčbě milionů pacientů s onchocerciázou a jinými parazitickými onemocněními bylo prokázáno, že ivermektin je bezpečný, což z něj činí silného kandidáta pro další studie zkoumající jeho potenciální použití jako léčiva s přepracovaným účelem pro léčbu rakoviny.“

 

Důsledky jsou ohromující.

1. Ivermektin překonává chemoterapii (paklitaxel)

2. Ivermektin ničí rakovinné kmenové buňky, které jsou zodpovědné za selhání léčby rakoviny, metastázy a recidivu rakoviny prsu.

3. Ivermektin ničí rakovinné kmenové buňky více než 100krát ve srovnání s chemoterapií

4. Ivermektin také snižuje expresi „kmenových genů“, které jsou vysoce exprimovány v rakovinných kmenových buňkách.

Sečteno a podtrženo: Každý pacient s pokročilou rakovinou prsu by měl dostat Ivermectin k odstranění rakovinných kmenových buněk a snížení rizika selhání léčby, metastáz a recidivy.

Tak proč ne? Myslím, že všichni známe odpověď.

 

Zázvor – 10 000x silnější než Chemo – Taxol v modelu výzkumu rakoviny

Přirozené zdraví: Zabijte rakovinné buňky! Kořen pampelišky je schopen zabít 98 % rakovinových buněk do 48 hodin (video)

ZDROJ: American media group AMG-news.com https://amg-news.com/new-article-ivermectin-should-be-given-to-all-advanced-breast-cancer-patients-outperforms-chemo-paclitaxel-and-kills-cancer-stem-cells/?fbclid=IwY2xjawFJRzBleHRuA2FlbQIxMQABHSq-QE_yd-ji9q4WXMygW2uP0BZkst1e6CRMsjxH0FifafAM5qENFWQLIA_aem_Zoq1_7yEnGRiDxNdfpRvYA

Přeložila redakce VOLNÉHO bloGu.
Děkujeme za vaši podporu na další překlady, bez zaplacených aplikací není možné překládat videa a články:
Transparentní účet: 115-4977920247/0100
Důvěrný účet: 107-1458980287/0100
„Na Kafe“: 27-1664400247/0100
IAN: CZ82 0100 0001 1549 7792 0247
SWIFT: KOMBCZPP
/0 Komentáře/přidal
, , , , ,

Indie žádá o trest smrti pro vědkyni WHO, která zablokovala přístup k Ivermectinu

Indie žádá o trest smrti pro vědkyni WHO, která zablokovala přístup k Ivermectinu

Celý článek si můžete poslechnout v audio verzi zde:

 

14 června, 2024

Experimentální genové injekce by nemohly být schváleny, pokud by existovala účinná léčba. A protože taková léčba existovala a byla nebezpečná pro Big Pharmu, musela být záměrně zablokována.

Léky, které by většině pacientů pomohly, tak byly očerněny a ve většině zemí dokonce zakázány. Ivermectin, který již dávno před covidem patřil mimo jiné i k humánním lékům, byl náhle představován jako koňské antiparazitikum.

Na dehonestační kampani se podíleli zkorumpovaní vědci a neméně úplatná média. Dnes je již přinejmenším v USA a několika dalších zemích možné tento lék při Covidu předepisovat.

Také v Indii měl Ivermectin úspěch. Nicméně počáteční snahy ho zakázat nakonec vedly ke ztrátě životů. Vědkyně, která za zákazem Ivermectinu v Indii stojí, nyní stane před soudem.

Hrozí jí až doživotí, či dokonce trest smrti…

Indická advokátní komora (IBA) zahájila soudní řízení proti hlavní vědkyni Světové zdravotnické organizace (WHO) Dr. Soumyi Swaminathanové a obvinila ji, že způsobila smrt indických občanů tím, že je oklamala, pokud jde o účinnost Ivermectinu.

 

Celý článek si můžete přečíst zde:

https://necenzurovanapravda.cz/2024/06/indie-zada-o-trest-smrti-pro-vedkyni-who-ktera-zablokovala-pristup-k-ivermectinu/

 

ZDROJ:

https://necenzurovanapravda.cz/2024/06/indie-zada-o-trest-smrti-pro-vedkyni-who-ktera-zablokovala-pristup-k-ivermectinu/

 

Každá maličkost pomáhá, děkujeme všem, kteří částkami od 5Kč do 1000,- Kč měsíčně pomáhají našemu společnému boji proti cenzuře. Podpořit naši činnost můžete od 5 kč do libovolné částky na účet:
DĚKUJEME.
Transparentní účet: 115-4977920247/0100
Důvěrný účet: 107-1458980287/0100
„Na Kafe“: 27-1664400247/0100
IBAN: CZ82 0100 0001 1549 7792 0247
SWIFT: KOMBCZPP
DĚKUJEME 🌹👍🍀
Další zajímavé články najdete ZDE:
E-mail: podpora.volnyblog@protonmail.com
/0 Komentáře/přidal
, , , ,

Jak byly zkoušky s ivermektinem navrženy tak, aby selhaly

Jak byly zkoušky s ivermektinem navrženy tak, aby selhaly

Celý článek si můžete poslechnout v audio verzi zde:

 

Navzdory prokázané účinnosti ivermektinu při léčbě COVID-19 dospěly některé studie ve špičkových časopisech k opačnému závěru. Kterým údajům máme věřit?

10.4.2022

By Yuhong Dong, M.D., Ph.D.

Zdravotní hlediska

Použití ivermektinu k léčbě COVID-19 je předmětem probíhajících diskusí. Hlavní rozpor spočívá v tom, že ačkoli mnozí lékaři hlásí úspěchy při používání ivermektinu, některé studie publikované ve významných časopisech naznačují, že je ve skutečnosti neúčinný.

I když FDA v poslední době odstraňuje dezinformace, které o ivermektinu zveřejnila, agentura trvá na svém původním stanovisku ohledně jeho účinnosti, a sice že pro to nejsou důkazy.

Lidé, kteří ivermektinu důvěřují, tvrdí, že studie prokazující jeho neúčinnost jsou podvodné, zatímco lidé, kteří jsou skeptičtí k jeho použití k léčbě COVID-19, to považují za protivědeckou konspirační teorii.

Jako odborník s desítkami let zkušeností s výzkumem provádějícím desítky klinických studií antivirotik jsem se rozhodl ponořit se do studií, které údajnou neúčinnost ivermektinu prověřují. To, co jsem zjistil, mě šokovalo.

Dědičné mediální zprávy o neúčinnosti

Četné preklinické studie zjistily, že ivermektin má širokou škálu účinků na COVID-19, která sahá od počátečního účinku na virovou infekci až po jeho vliv na patologické změny, které virus v našem těle způsobuje.

Ivermektin inhibuje celý životní cyklus viru SARS-CoV-2 v našich buňkách, včetně uchycení, šíření a replikace(1, 2, 3).

Kromě toho působí ivermektin protizánětlivě a orgánově ochranně, což může potenciálně chránit před závažným poškozením plic a syndromem akutní respirační tísně souvisejícím s COVID, komplikacemi souvisejícími se srdcem a krevními sraženinami.

Ivermektin převyšuje schválené protivirové účinky jiných léků, včetně paxlovidu, molnupiraviru a remdesiviru, které působí pouze na virus a postrádají protizánětlivé a orgánově ochranné účinky. Monoklonální protilátky musí být konstruovány specificky pro každou variantu a jsou velmi nákladné.

Ve farmaceutickém průmyslu se klinické studie běžně používají k hodnocení účinnosti a bezpečnosti léčiv, jakmile je prokázán jejich mechanismus. Existují dva typy klinických studií: observační a intervenční.

Pozorovací studie často provádějí lékaři v klinických, nemocničních nebo komunitních zařízeních, aby analyzovali účinky léků. Údaje jsou shromažďovány tak, jak jsou pozorovány v klinické praxi, s minimálními zásahy.

Mnoho lékařů pozorovalo pozitivní účinky ivermektinu na své pacienty. Pozorovací studie provedená v Brazílii s více než 88 000 pacienty ukázala, že ivermektin snížil míru infekce, úmrtnosti a hospitalizace o 49 %, 92 % a 100 %.

Farmaceutické společnosti jsou povinny provádět intervenční studie, které splňují schvalovací standardy stanovené americkým Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA). Ke splnění těchto požadavků se často používají randomizované klinické studie (RCT). Tento typ studie je považován za zlatý standard a spočívá v náhodném přiřazení jedné skupiny pacientů, kteří dostávají určitý lék, zatímco druhá skupina jej nedostává, a následném porovnání výsledků.

Z právního a lékařského hlediska lze ivermektin předepisovat off-label k léčbě COVID-19, protože byl již schválen FDA pro jiná onemocnění.

Přestože mnoho lékařů zaznamenalo pozitivní účinky ivermektinu při léčbě svých pacientů, média konkrétně upozornila na údaje z několika vybraných RCT, které dospěly k závěru, že je při léčbě COVID-19 neúčinný.

V těchto RCT však byly přehlédnuty některé kritické aspekty.

Kliknutím sem se můžete podívat na celý dokumentární film „Neviditelná krize: Příběhy o vakcínách, které vám nikdo neřekl“.

Nesprávné dávkování

Léčebné účinky léku lze pozorovat pouze tehdy, když dosáhne příslušné koncentrace v těle a zůstane v něm několik dní, což poskytuje dostatečný čas na jeho působení.

Nesprávné dávkování bylo hlavním problémem v RCT, které zjistily neúčinnost ivermektinu.

Video:
https://www.unseencrisis.com/

Doporučené dávkování

Podle příbalového letáku společnosti Merck pro ivermektin (obchodní název Stromectol) byla pro léčbu parazitárních onemocnění oficiálně doporučena jednorázová perorální dávka 0,2 mg/kg. Pro přípravek COVID-19 není oficiální dávka uvedena.

Doporučené dávkování ivermektinu pro léčbu COVID-19 vychází z klinických zkušeností lékařů po celém světě.

Směrnice Front Line COVID-19 Critical Care Alliance (FLCCC) doporučují užívat 0,4 mg/kg ivermektinu denně bezprostředně po expozici. Po dosažení kumulativní dávky přesahující 200 mg je riziko získání COVID-19 prokazatelně téměř nulové.

Je běžné, že lék s více indikacemi má pro různá onemocnění různé dávky.

Kromě toho by měl být ivermektin podáván s jídlem, protože má 2,6krát vyšší biologickou dostupnost, je-li podáván s jídlem, než když je podáván nalačno. To potvrzuje i příbalová informace společnosti Merck (revidovaná v květnu 2022), kde se uvádí: „Podání 30 mg ivermektinu po jídle s vysokým obsahem tuku vedlo k přibližně 2,5násobnému zvýšení biologické dostupnosti ve srovnání s podáním 30 mg ivermektinu nalačno.“.

Pokyny FLCCC rovněž doporučují užívat ivermektin „s jídlem nebo těsně po něm, aby se lépe vstřebával“.

Tyto důležité informace o dávkování však nejsou uvedeny v běžně používaném zdroji pro předepisování léků známém jako Prescribers‘ Digital Reference, který uvádí: „Užijte počet tablet, které vám předepsal lékař, najednou a zapijte je vodou na lačno. V průběhu dvou hodin před užitím tablet nebo po jejich užití nejezte žádné jídlo.“

Pokud tedy člověk užije dávku nalačno, dostane pouze 40 procent doporučené dávky. U pacientů s vyšší tělesnou hmotností by mohly být účinky nedostatečné dávky ještě výraznější.

Studie RCT používaly nevhodné dávkování

V nejnovější studii PRINCIPLE publikované v březnu byl ivermektin používán v dávce 0,3 mg/kg pouze po dobu tří dnů. Navíc byla navržena tak, aby se ivermektin dávkoval bez jídla: „Účastníkům bylo doporučeno, aby dvě hodiny před nebo po užití ivermektinu nejedli“.

V další RCT, ACTIV-6, publikované v časopise JAMA v říjnu 2022, byl ivermektin dávkován nalačno; v protokolu bylo uvedeno: „Ivermektin by měl být užíván nalačno s vodou (30 minut před jídlem nebo 2 hodiny po jídle).“ V případě, že se ivermektin podával nalačno, bylo nutné jej zapít vodou.

Ivermektin byl hlášen jako dávka 0,4 mg/kg po dobu tří dnů – mnohem kratší doba, než by měla být. V tabulce 4 protokolu v příloze 16.3.3 však bylo přesné dávkování až 0,269 mg/kg a 0,4 mg/kg je ve skutečnosti pouze horní hranice dávky – nikoli skutečná dávka.

Podle celosvětově uznávaného pokynu pro studie ICH Good Clinical Practice musí klinické studie dodržovat etické zásady. Jejich nedodržení by bylo považováno za nesprávné provedení studie nebo podvod a porušilo by zásadu integrity.

Další studie publikovaná v březnu 2021 v časopise JAMA zopakovala stejnou chybu u pacientů s mírnou formou COVID-19, když jim navrhla užívat 0,3 mg/kg po dobu pěti dnů nalačno.

Studie RCT známá jako TOGETHER, publikovaná v březnu 2022 v časopise New England Journal of Medicine, podávala ivermektin v dávce 0,4 mg/kg pouze tři dny a nezmiňovala se o dávkování s jídlem.

Nicméně i při takto nízké dávce ivermektin snížil počet hospitalizací, úmrtí a potřebu mechanické ventilace ve srovnání s placebem.

Klinické zlepšení navzdory nedostatečnému dávkování

Na základě těchto RCT studií s velkými chybami v designu není vhodné vyvozovat závěr, že ivermektin byl neúčinný.

Navzdory špatnému designu studie ivermektin prokázal klinický přínos a zachránil životy.

Ve studii PRINCIPLE bylo vlastní zotavení kratší ve skupině, která dostávala ivermektin, než ve skupině, která dostávala obvyklou péči, s mediánem zkrácení o 2,06 dne. Statistická analýza ukázala, že splňuje předem stanovená kritéria superiority.

Analýza dále ukázala, že ivermektin účinně snížil počet hospitalizací a úmrtí souvisejících s COVID-19. Pouze u 1,6 % z 2 157 pacientů ve skupině s ivermektinem došlo k hospitalizaci nebo úmrtí ve srovnání s 4,4 % z 3 256 pacientů ve skupině s obvyklou péčí.

I nízká dávka ivermektinu prokázala potenciál zachránit životy. Autoři však dospěli k závěru, že „ivermektin u COVID-19 pravděpodobně nepřinese klinicky významné zlepšení v oblasti uzdravení, hospitalizací nebo dlouhodobých výsledků“.

Mezitím jsou v příloze zprávy uvedeny desítky zaznamenaných klinických přínosů u pacientů léčených ivermektinem, například doba, za kterou došlo ke zmírnění všech příznaků, celkové nevolnosti, bolestí svalů a hlavy. Zlepšení příznaků bylo také trvalé a jejich závažnost se snížila. Překvapivě byl zdrojový soubor PDF během psaní tohoto článku z webových stránek odstraněn.

K dispozici jsou další příklady. Ačkoli v již zmíněné studii JAMA z roku 2021 byli pacienti poddávkováni, léčba ivermektinem zkrátila dobu rekonvalescence o dva dny. Ve studii ACTIV-6 byla u 817 pacientů léčených ivermektinem hlášena pouze jedna příhoda žilní krevní sraženiny ve srovnání s pěti příhodami u 774 pacientů léčených placebem.

Statistická selhání

Je důležité si uvědomit, že definice účinků léčby v RCT se může lišit od těch, o kterých se hovoří v reálných observačních studiích.

Někdy, i když výsledky klinické studie prokazují jasný účinek, může být závěr přesto interpretován jako neúčinný kvůli statistické definici účinnosti.

Interpretace statistických údajů může být náročná, protože obvykle zahrnuje složité matematické modely a číselné údaje, s nimiž lze manipulovat tak, aby podpořily určitý záměr. Nicméně pro účely této diskuse předpokládejme, že všechny výzkumy jsou prováděny svědomitě a bez manipulativních záměrů.

V randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické studii s pacienty s mírnou až středně těžkou formou COVID-19 nezemřel žádný z 55 pacientů ve skupině s ivermektinem, zatímco ve skupině s placebem zemřeli čtyři z 57 pacientů. Navíc pouze 1,8 % pacientů léčených ivermektinem potřebovalo invazivní ventilaci ve srovnání s 8,8 % ve skupině s placebem.

Jinými slovy, ivermektin snížil riziko úmrtí o 100 procent a potřebu ventilace o 80 procent.

V článku však nebyla uvedena p-hodnota (hodnota pravděpodobnosti) pro porovnání úmrtnosti nebo invazivní ventilace 0,102(tabulka 2), která je vyšší než hranice 0,05 považovaná za statisticky významný rozdíl.

Hodnoty P se běžně používají k testování a měření „nulové hypotézy“, která říká, že mezi dvěma skupinami neexistují žádné rozdíly ve zkoumaných účincích. Zjištění je považováno za statisticky významné a opravňuje ke zveřejnění, pokud je p-hodnota 0,05 nebo nižší.

Hodnoty p v této studii byly považovány za nevýznamné, protože byly vyšší než 0,05. Autoři proto napsali, že tento rozdíl byl statisticky nevýznamný, a dospěli k závěru, že ivermektin „prokázal pouze okrajový přínos“.

Jak by mohlo být 100 % snížení úmrtnosti nebo 80 % snížení ventilace interpretováno jako „marginální“ účinky

Early treatment is critical for COVID-19. Efficacy declines rapidly with treatment delay. (c19early.com)
Ve studii PRINCIPLE však byl ivermektin použit u pacientů do 14 dnů od vzniku příznaků, zatímco ACTIV-6 léčil pacienty v průměru šest dní po infekci.Pacienti s těžkým onemocněním ledvin jsou ze studií fáze 3 obvykle vyloučeni, protože je u nich menší pravděpodobnost, že budou reagovat na antivirovou léčbu. Tento přístup byl použit u remdesiviru(protokol), molnupiraviru(protokol) a paxlovidu(protokol). Taková standardní vylučovací kritéria však protokoly studií ACTIV-6 a PRINCIPLE nepřevzaly.Proč se s ivermektinem v těchto klinických studiích zacházelo tak nespravedlivě?Je dobře známo, že pokud je RCT sponzorována společností Big Pharma, často dochází k finančnímu střetu zájmů, protože výzkumné instituce jsou obvykle najímány nebo financovány farmaceutickou společností. Kolik lidí dokáže ve světě, kde bohatství často soupeří s etikou, odolat finančnímu pokušení a zůstat věrni morálním zásadám?“Skrytá předpojatost“ se objevuje, když je studie prováděna s cílem prokázat požadovaný výsledek, nikoliv odpovědět na otázku.

 

Prokázáno bez motivu zisku

Provedení RCT za účelem schválení léku úřadem FDA vyžaduje peníze. Každý lék musí být řízen profesionálním týmem složeným z lékařů, správců databází a asistentů. Profesionálové musí zajistit financování, najmout hlavního zkoušejícího a najít nemocnice, které studii provedou. Operativní tým musí provést studii, analyzovat data a získat schválení FDA.

Vzhledem k tomu, že ivermektin je generický lék, který postrádá ziskový marketing a farmaceutického sponzora, je náročné organizovat a systematicky řídit jeho novou aplikaci se zdravotnickými orgány, daty a zákazníky.

Nicméně lékaři po celém světě používají ivermektin na pomoc pacientům a shromažďují cenné údaje.

Na webových stránkách c19ivm.org jsou shromážděny údaje o 102 klinických studiích, které prokazují konzistentní účinnost ivermektinu při léčbě COVID-19. Zahrnuty jsou i studie s negativními závěry o ivermektinu, například čtyři RCT s rozpoznanými chybami v designu.

Od počátku analýzy ivermektin konzistentně prokazuje účinnost. Tato metaanalýza poskytuje důkladnou a přehlednou analýzu všech způsobilých studií s ivermektinem v reálném čase.

Studie provedlo 1 139 lékařů nebo vědců z 29 zemí se 142 307 pacienty. Z celkového počtu studií bylo 86 recenzovaných se 128 787 pacienty a 49 randomizovaných kontrolovaných studií s 16 847 pacienty.

Ve studiích se srovnávacími skupinami se ukázalo, že ivermektin snižuje riziko infekce COVID-19 o 81 %, úmrtnost o 49 %, přijetí na jednotku intenzivní péče o 35 %, použití ventilace o 29 % a hospitalizaci o 34 %.

Ve srovnání s kontrolními skupinami došlo u skupiny léčené ivermektinem jako preventivním opatřením před infekcí ke snížení nejzávažnějších klinických následků COVID-19 o 85 procent. Při použití v časném stadiu COVID-19 snížil ivermektin závažnost onemocnění o 62 procent a při použití v pozdních stadiích snížil klinickou závažnost o 39 procent. Klinická závažnost se měří úmrtím, ventilací, progresí onemocnění a hospitalizací.

 

Ivermectin treatment effects in COVID-19 patients, based on a meta-analysis of 102 clinical trials. (c19ivm.org)

Zohlednění celého obrazu

Je těžké uvěřit, že tvůrci těchto studií nevěděli o dávkování ivermektinu. Navzdory všem výše uvedeným analýzám může být důvod nedostatečného dávkování ivermektinu nebo nepříznivého designu studie spojen s faktory mimo vědu.Nový lék nebo vakcína nemůže získat status povolení k mimořádnému použití, pokud je k dispozici již existující životaschopná léčba. Již tato skutečnost mohla ovlivnit mnohá rozhodnutí.

Na webových stránkách NIH jsou uvedeny pouze ty RCT, u kterých jsem zjistil nedostatky v designu (nebo potenciální podvod), které odůvodňují doporučení nepoužívat ivermektin při léčbě COVID-19.

Recenzované studie prokazující účinnost ivermektinu při léčbě COVID-19 byly bez vysvětlení staženy a lékaři byli démonizováni, cenzurováni a vystaveni doxxingu za to, že říkají pravdu.

Starší média, včetně The New York Times a CNN, informovala o neúplných a nesprávně interpretovaných studiích, které nepředstavovaly přesné zobrazení účinků ivermektinu.

Při zkoumání problematiky ivermektinu je důležité zachovat si otevřenou mysl a vzít v úvahu celý obraz, místo abychom ji odmítali jako konspiraci nebo dezinformaci. To může vést k informovanějším rozhodnutím, která by v konečném důsledku mohla zachránit životy.

Názory vyjádřené v tomto článku jsou názory autora a nemusí nutně odrážet názory The Epoch Times. Epoch Health vítá odbornou diskusi a přátelskou debatu. Chcete-li zaslat názorový článek, postupujte podle těchto pokynů a odešlete jej prostřednictvím našeho formuláře zde.

Yuhong Dong
Autor (M.D., Ph.D.)
Dr. Yuhong Dong je vedoucím lékařským publicistou deníku The Epoch Times. Je bývalým vedoucím lékařským vědeckým expertem a vedoucím farmakovigilance v centrále společnosti Novartis ve Švýcarsku a čtyřnásobným držitelem ocenění Novartis. Má zkušenosti s preklinickým výzkumem v oblasti virologie, imunologie, onkologie, neurologie a oftalmologie a také klinické zkušenosti v oblasti infekčních chorob a vnitřního lékařství. Doktorát z medicíny a doktorát z infekčních chorob získala na Pekingské univerzitě v Číně.

ZDROJ:
https://www.theepochtimes.com/health/how-ivermectin-trials-were-designed-to-fail-5616759?utm_source=morningbriefnoe&src_src=morningbriefnoe&utm_campaign=mb-2024-04-18&src_cmp=mb-2024-04-18&utm_medium=email&est=AAAAAAAAAAAAAAAAa%2FcndhIN08jc7ZMdu39XCrk0yFl0i68MTsVF4jRdaLoDnYlq

 

Každá maličkost pomáhá, děkujeme všem, kteří částkami od 5Kč do 1000,- Kč měsíčně pomáhají našemu společnému boji proti cenzuře. Podpořit naši činnost můžete od 5 kč do libovolné částky na účet:
DĚKUJEME.
Transparentní účet: 115-4977920247/0100
Důvěrný účet: 107-1458980287/0100
„Na Kafe“: 27-1664400247/0100
IBAN: CZ82 0100 0001 1549 7792 0247
SWIFT: KOMBCZPP
DĚKUJEME 🌹👍🍀
Další zajímavé články najdete ZDE:
E-mail: podpora.volnyblog@protonmail.com
/0 Komentáře/přidal
, , , , ,

E. Huff: Ivermektín a fenbendazol preukazujú silné synergické účinky pri prevencii a liečbe rakoviny

Číst dál
/0 Komentáře/přidal
, , , , ,

24.3.2023 Aktuality – bleskové zprávy

24.3.2023 Aktuality – bleskové zprávy

– Situace na bojišti. Americko Ukrajinské pokusy na lidech.
– Jak hodlá Trump zničit deep state.
– Jednodušší je dokázat existenci UFO než existenci virů.
– Další díl seriálu IVERMEKTIN.
– Legální korupce nejen v USA.

Dočetli jste jeden z našich článků?
Nezapomínejte, prosíme, na dobrovolný příspěvek, které je příspěvkem k další nezávislosti a na fungování ! Volného blogu a také investicí do jeho budoucnosti.
Více o financování zdola se dozvíte ZDE: https://volnyblog.news/podporit-provoz-volny-blog-cz/

/0 Komentáře/přidal
, , , , ,

KAUZA Ivermektin: záhadný mnohostranný „zázračný“ lék stále překvapuje a překonává očekávání

Ivermektin: záhadný mnohostranný „zázračný“ lék stále překvapuje a překonává očekávání

The Journal of Antibiotics.   15.2.2017

Zdroj: The Journal of Antibiotic https://www.nature.com/articles/ja201711

Celý článek si můžete poslechnout v audio verzi zde:

Obecné

Během posledního desetiletí si světová vědecká komunita začala uvědomovat bezkonkurenční hodnotu mimořádného léku, ivermektinu, který pochází z jediného mikroba objeveného v půdě v Japonsku. Díky práci na ivermektinu získal jeho objevitel Satoshi Ómura z prestižního tokijského institutu Kitasato v roce 2014 cenu Gairdner Global Health Award a Nobelovu cenu za fyziologii a medicínu za rok 2015, o kterou se podělil se spolupracujícím partnerem na objevu a vývoji tohoto léku, William Campbell ze společnosti Merck & Co. Incorporated. Ivermektin dnes stále překvapuje a vzrušuje vědce a nabízí stále více příslibů, že pomůže zlepšit globální veřejné zdraví léčbou různých onemocnění, přičemž jeho neočekávaný potenciál jako antibakteriálního, antivirového a protirakovinného činidla je obzvláště mimořádný.

Úvod

Jedinečný a mimořádný mikroorganismus, který produkuje avermektiny (ze kterých je ivermektin odvozen), objevil Ómura v roce 1973 ( obrázek 1). V roce 1974 byl odeslán do laboratoří společnosti Merck, aby prošel specializovaným screeningem pro anthelmintika, a avermektiny byly nalezeny a pojmenovány v roce 1975. Bezpečnější a účinnější derivát, ivermektin, byl následně uveden na trh a v roce 1981 vstoupil na trhy veterinární, zemědělské a akvakultury. Potenciál léku pro lidské zdraví byl potvrzen o několik let později a byl registrován v roce 1987 a okamžitě poskytován zdarma (pod značkou Mectizan) – „v takovém množství, kolik je potřeba, jak dlouho bude potřeba“ – s cílem pomoci kontrolovat Onchocerciasis (také známá jako říční slepota) mezi populacemi postiženými chudobou v tropech. Brzy následovalo použití darovaného ivermektinu k boji s dalšími takzvanými „zanedbanými tropickými nemocemi“, zatímco byly zavedeny komerčně dostupné produkty pro léčbu jiných lidských nemocí.

Obrázek 1
figure 1

Satoshi Ōmura sbírá půdu právě z místa, kde byl v roce 1973 odebrán osudný vzorek obsahující Streptomyces avermectinius (S. avermitilis) . (Foto kredit: Andy Crump).

Obrázek v plné velikosti

Mnoho vynikajících, výmluvných a obsáhlých recenzí pokrývajících objev, nástup, vývoj, výrobu a distribuci ivermektinu bylo publikováno těmi, kteří se důvěrně zabývají různými fázemi. 1 , 2 , 3 , 4 , 5 , 6 , 7 , 8 , 9 , 10 , 11 , 12 , 13 , 14Bylo by hloupé je zde replikovat. Místo toho bude středem pozornosti současný stav, příznivý globální dopad na zdraví a vzrušující budoucí potenciál, který ivermektin nabízí lidskému zdraví po celém světě.

Dnes zůstává ivermektin relativně neznámým lékem, i když jen málo jiných léků, pokud vůbec nějaké, může konkurovat ivermectinu pro jeho příznivý vliv na lidské zdraví a blahobyt. Ivermectin je širokospektrální antiparazitický prostředek, primárně nasazený k boji proti parazitickým červům ve veterinární a humánní medicíně. Tato bezprecedentní sloučenina byla používána hlavně u lidí jako perorální léčivo pro léčbu vláknitých onemocnění, ale je také účinná proti jiným infekcím a onemocněním souvisejícím s červy, plus několika parazitem vyvolaným epidermálním parazitárním kožním onemocněním, stejně jako napadení hmyzem. Je schválen pro humánní použití v několika zemích, údajně k léčbě onchocerciázy, lymfatické filariázy (také známé jako Elefantiáza), strongyloidózy a/nebo svrabu a nedávno také k boji proti vši. Nicméně,

Minulost: nedostižné úspěchy

Možná více než jakákoli jiná droga je ivermektin lékem pro chudé světa. Po většinu tohoto století jej ročně užívá asi 250 milionů lidí, aby bojovali proti dvěma světově nejničivějším, znetvořujícím, oslabujícím a stigmatizujícím nemocem, onchocerciáze a lymfatické filariáze. Většina příjemců žije v odlehlých, venkovských, zoufale nedostatečně vybavených komunitách v rozvojových zemích a nemá prakticky žádný přístup ani k těm nejzákladnějším lékařským intervencím. Kromě toho byly všechny léčby zpřístupněny zdarma díky bezprecedentnímu programu dárcovství léků.

Když byly avermektiny objeveny, představovaly zcela novou třídu sloučenin, „endektocidů“, tak označených proto, že zabíjely rozmanitou škálu choroboplodných organismů – stejně jako přenašečů patogenů – uvnitř i vně těla. První publikace o avermektinu se objevily v roce 1979 a popisují jej jako komplexní směs 16členných makrocyklických laktonů produkovaných fermentací aktinomycety Streptomyces avermitilis – později překlasifikované jako S. avermectinius ( obrázek 2 ). Rodina avermektinů vykazovala mimořádně silné anthelmintické vlastnosti. 15 , 16 , 17Ivermektin je bezpečnější, účinnější semisyntetická směs dvou chemicky modifikovaných avermektinů, obsahující 80 % 22,23-dihydroavermektinu-Bla a 20 % 22,23-dihydroavermektinu-Blb ( obrázek 3 ).

Obrázek 2
figure 2

S. avermitilis , jediný zdroj avermektinů: ( a ) kolonie a ( b ) mikrofotografie. (Foto kredity: Kitasato Institute).

Obrázek v plné velikosti
Obrázek 3
figure 3

Molekulární struktura avermektinu, komplexu několika sloučenin, které poté prošly chemickou úpravou za vzniku ivermektinu, což je kombinace dvou dihydroderivátů.

Obrázek v plné velikosti

Ivermektin byl zjevení. Měl široké spektrum aktivity, byl vysoce účinný, působil robustně v nízkých dávkách proti široké škále parazitů háďátek, hmyzu a roztočů. Ukázalo se, že je extrémně účinný proti většině běžných střevních červů (kromě tasemnic), mohl být podáván orálně, lokálně nebo parenterálně a nevykazoval žádné známky zkřížené rezistence s jinými běžně používanými antiparazitickými sloučeninami. Na trh byl uveden v roce 1981 a rychle se celosvětově začal používat k boji proti vláknitým a jiným infekcím a zamořením u hospodářských zvířat a domácích zvířat.

Ivermektin, registrovaný pro lidské použití v roce 1987, byl okamžitě darován jako tablety Mectizanu k použití výhradně k potlačení onchocerciázy, kožního znetvořujícího a oslepujícího onemocnění způsobeného infekcí vláknitým červem Onchocerca volvulus, která postihla miliony chudých rodin v tropech. Před zahájením rozsáhlých kontrolních zásahů bylo infikováno přibližně 20–40 milionů lidí, přičemž přibližně 200 milionům dalších hrozí infekce. 18 , 19 , 20 Lidská infekce byla v endemických oblastech řešena každoročním nebo pololetním hromadným podáváním ivermektinu a pouze 21–22 milionů lidí (téměř výhradně v Africe) zůstává infikováno O. volvulus . 21

Od začátku úžasné operace dárcovství léků bylo schváleno 1,5 miliardy léčebných postupů. Nejnovější čísla ukazují, že odhadem 186,6 milionů lidí na celém světě stále potřebuje léčbu, přičemž více než 112,7 milionů lidí je ročně léčeno, převážně v Africe. 22 Skutečná léčba v roce 2014/2015 poklesla kvůli plánovanému uzavření velmi úspěšného a inovativního afrického programu pro kontrolu onchocerciázy a následnému zpoždění před zavedením komplexnější náhrady, rozšířeného speciálního projektu pro eliminaci zanedbávaných tropických nemocí v Africe a funkční, plus odložení některých ošetření do roku 2016.

Africký program pro kontrolu onchocerciázy byl vytvořen v roce 1995 s cílem zavést komunitně řízenou léčbu ivermektinem ke kontrole onchocerciázy jako problému veřejného zdraví v afrických zemích, který představoval 80 % celosvětové zátěže nemocí. Po dlouhou dobu byl ivermektin jediným činidlem používaným v kontrolních snahách tak úspěšným, že cíl nyní přešel z kontroly onemocnění na celosvětovou eliminaci onemocnění. Pro většinu postižených zemí je celostátní eliminace onchocerciázy na dosah a existuje naděje, že bude dosaženo celosvětového cíle eliminace do roku 2025. 23 Nejnovější modely naznačují, že má-li být dosaženo cíle pro rok 2025 (nebo dříve), bude zapotřebí dalších 1,15 miliardy ošetření 24 za předpokladu, že bude pokračovat absence lékové rezistence.

V polovině 90. let bylo zjištěno, že ivermektin je vynikající léčbou lymfatické filariózy, což vedlo k rozšíření programu dárcovství tak, aby pokryl toto onemocnění v oblastech, kde koexistuje s onchocerciázou ( obrázek 4 ). V roce 2015 potřebovalo téměř 374 milionů lidí ivermektin pro lymfatickou filariázu, přičemž 176,5 milionu bylo léčeno. 25 V roce 2015 bylo pro lymfatickou filariázu schváleno 120,7 milionů ivermektinů, což je celkem 1,2 miliardy schválených léčeb od doby, kdy byl v roce 1998 rozšířen program dárcovství léků na druhou nemoc. 26

Obrázek 4
figure 4

( a ) Afričan se slepotou, poškozením kůže a znetvořením v důsledku onchocerciázy a lymfatické filariózy. ( b ) Komunitně řízený distributor ivermektinu zaznamenávající podávání kombinace ivermektinu s albendazolem, používané k léčbě a ochraně jedinců v oblastech, kde se obě nemoci vyskytují současně – obě nemoci jsou připraveny k odstranění jako problémy veřejného zdraví během deseti let . (Foto: Andy Crump).

Obrázek v plné velikosti

Během roku 2016 by mělo být odesláno více než 900 milionů darovaných tablet ivermektinu, což představuje více než 325 milionů ošetření. 22

Hromadné podávání léků ivermectin také poskytuje významné sekundární celospolečenské zdravotní a socioekonomické přínosy díky svému dopadu na necílové infekce. 13 Během let 1995–2010 se odhadovalo, že roky života přizpůsobené zdravotnímu postižení odvrácené vlivem na tato necílová onemocnění přidaly dalších 500 000 let života přizpůsobených zdravotnímu postižení k 19,1 milionu ušetřených v důsledku intervencí souvisejících s onchocerciózou v Africkém programu pro kontrolu onchocerciózy. . 27

Je překvapivé, že navzdory 40 letům bezkonkurenčního celosvětového úspěchu a rozsáhlým intenzivním vědeckým studiím ve veřejném i soukromém sektoru si vědci stále nejsou jisti, jak přesně ivermektin funguje. Kromě toho, zatímco paraziti rezistentní na ivermektin se rychle objevili u léčených zvířat 28 stejně jako u ektoparazitů, jako jsou vespody parazitující na lososech v rybích farmách, 29 poněkud bizarně a téměř jedinečně, zdá se, že u parazitů v lidské populaci nevznikla žádná potvrzená rezistence na léky, i u těch, kteří užívají ivermektin jako monoterapii déle než 30 let.

Současnost: hádanka

Avermektiny potencují neurotransmisi tím, že narušují glutamátové chloridové kanály, stejně jako mají menší účinky na receptory kyseliny y-aminomáselné (GABA). Narušují neurotransmisi v nervových a svalových buňkách, způsobují hyperpolarizaci neuronální membrány, vyvolávají paralýzu somatických svalů, zejména hltanové pumpy, a zabíjejí parazity. Kanály související s GABA jsou běžné u hlístic a hmyzu, zatímco u savců jsou receptory GABA a neurony omezeny na centrální nervový systém. Ivermektin je proto pro obratlovce velmi bezpečný, protože nemůže projít hematoencefalickou bariérou. Dospělí vláknití červi (makrofilárie) po spárování nevyžadují podstatný pohyb ani pumpování hltanu. Tudíž,30 , ale má pouze omezený sterilizační účinek na samičí makrofilárie. 31

Zbývá objasnit způsob působení ivermectinu proti parazitům v lidském těle. Existuje podstatný rozdíl mezi maximálními plazmatickými koncentracemi po podání ivermektinu a koncentracemi potřebnými k vyvolání paralýzy u mikrofilárií. Podpora se hromadí pro prokázanou hypotézu, že clearance mikrofilárií je řízena imunoregulačními procesy.

Léčba ivermektinem způsobuje rychlé vymizení mikrofilárií z periferních kožních lymfatických cest s dlouhodobým účinkem, vysoká rozpustnost ivermektinu v tucích vede k jeho rozsáhlé distribuci po celém těle. Po perorálním podání dochází k průměrné maximální plazmatické koncentraci přibližně 4 hodiny po podání, druhý vrchol pravděpodobně vzniká za 6–12 hodin pravděpodobně v důsledku enterohepatální recyklace léku, přičemž plazmatický poločas ivermektinu je přibližně 12 hodin. 32 , 33 , 34Dermální mikrofilariální zátěž se sníží o 78 % během 2 dnů a o přibližně 98 % během 2 týdnů léčby, přičemž zůstává na extrémně nízkých úrovních po dobu přibližně 12 měsíců. Vzhledem k tomu, že nejnižší hladiny mikrofilárií se vyskytují dobře po podání ivermektinu, nemusí být nutně usmrceny, když jsou hladiny léčiva v plazmě nejvyšší.

Primárním cílem ivermektinu jsou chloridové kanály s glutamátem, i když je aktivní i proti jiným bezobratlým receptorům neurotransmiterů, včetně chloridových kanálů citlivých na GABA, histamin a pH. 35 , 36 , 37 Kromě toho expozice ivermektinu mění expresi genů zapojených do reprodukčního mechanismu samiček červů, a to i při nízkých koncentracích. 38 , 39

V poslední době výzkum ukázal, že aktivita glutamátových chloridových kanálů je vyjádřena výhradně ve svalech obklopujících filiární vylučovací-sekreční váček, což naznačuje, že chemikálie pocházející z vylučovacího-sekrečního vezikula jsou regulovány touto aktivitou. 40 Stále více se věří, že rychlá mikrofilariální clearance po podání ivermektinu není výsledkem přímého účinku léku, ale prostřednictvím potlačení schopnosti parazita vyhýbat se přirozenému imunitnímu obrannému mechanismu hostitele. 41 , 42 , 43 , 44 , 45 , 46 , 47 , 48 , 49Imunomodulační činidla často vykazují méně vedlejších účinků než léky a také vytvářejí méně příležitostí pro vytvoření rezistence u cílových mikroorganismů, což pomáhá vysvětlit absenci lékové rezistence u lidí.

Budoucnost: nové potenciální/nové cílové nemoci

Ivermektin se již používá k léčbě různých infekcí a nemocí, z nichž většina postihuje především chudé obyvatele světa. Ale jsou to nové příležitosti s ohledem na použití ivermektinu nebo jeho přesměrování ke kontrole zcela nové řady nemocí, co vyvolává zájem a vzrušení ve vědeckých a globálních komunitách zabývajících se výzkumem zdraví.

Ivermectin je registrován pro humánní použití především k léčbě onchocerciázy a strongyloidózy a v kombinaci s albendazolem k boji proti lymfatické filarióze a také se stále častěji používá „off-label“ k boji proti řadě dalších onemocnění. Orální léčba je běžná, ale dávky ivermektinu byly také úspěšně podávány do rekta, subkutánně a topicky ( obrázek 5 ). Ivermektin se nyní používá již více než tři desetiletí k léčbě parazitárních infekcí u savců a má extrémně dobrý bezpečnostní profil, přičemž četné studie uvádějí nízkou míru nežádoucích účinků při orální léčbě parazitárních infekcí. 50 Bylo zaznamenáno několik problematických reakcí, které jsou však obecně mírné a obvykle nevyžadují vysazení léku.

Obrázek 5
figure 5

Ivermektin byl formulován různými způsoby, například jako injekční roztok pro hospodářská zvířata ( a ); darované jako tablety pro humánní použití k léčbě onchocerciázy ( b ); a jako komerční tabletový přípravek pro svrab a strongyloidózu ( c ). (Foto: Andy Crump). Plně barevná verze tohoto obrázku je k dispozici online v časopise The Journal of Antibiotics .

Obrázek v plné velikosti

Kromě postupného zhodnocování rozmanitých a neocenitelných zdravotních a socioekonomických přínosů, které může užívání ivermektinu poskytnout, výzkum v současné době vrhá světlo na příslib, že droga stále skrývá, a vyhlídky na boj proti nové řadě nemocí nebo zabíjení přenašečů různých druhů. parazity způsobující onemocnění.

Následující údaje naznačují rozdílný potenciál v boji proti chorobám, který byl dosud identifikován pro ivermektin:

Myiáza

Myiáza je napadení larev much, které rostou uvnitř hostitele. Chirurgické odstranění parazitů je často jediným lékem, ale nedostupným pro mnoho potřebných lidí, kteří žijí v chudých venkovských tropických komunitách, kde se daří myiatickým mouchám. Orální myiáza byla úspěšně léčena ivermectinem, 51 který byl také účinně používán jako neinvazivní léčba orbitální myiázy, což je vzácná oční morbidita, jíž lze předejít. 52

trichinelóza

Celosvětově je škrkavkami Trichinella infikováno přibližně 11 milionů jedinců. Ivermektin zabíjí Trichinella spiralis, druh zodpovědný za většinu těchto infekcí. 53

Vektorová kontrola nemoci

Ivermektin je vysoce účinný při hubení širokého spektra hmyzu. Komplexní testování proti 84 druhům hmyzu ukázalo, že avermektiny byly toxické pro téměř všechen testovaný hmyz, včetně přenašečů malárie a kritických opomíjených tropických chorob, jako je leishmanióza a trypanosomiáza (viz níže). V subletálních dávkách ivermektin inhibuje krmení a narušuje chování při páření, kladení vajíček, líhnutí a vývoj vajíček. 54 , 55

Malárie

Komáři ( Anopheles gambiae ), kteří přenášejí Plasmodium falciparum , nejnebezpečnějšího parazita způsobujícího malárii, mohou být po standardní perorální dávce zabiti ivermektinem přítomným v lidském krevním řečišti. 56 , 57 , 58 , 59 Mezitím bylo prokázáno, že dokonce i na submikromolárních úrovních ivermektin inhibuje nukleární import polypeptidů částice rozpoznávající signál P. falciparum (PfSRP), čímž zabíjí parazity. V důsledku toho by se v kombinaci s jinými antimalarickými činidly mohl ivermektin stát užitečným novým nástrojem kontroly přenosu malárie. 60 , 61Použití ivermektinu jako další zbraně pro kontrolu malárie je nyní věnováno zvýšené pozornosti, což je dáno rostoucí důležitostí venkovního/zbytkového přenosu malárie a hrozbou rezistence na insekticidy. Jedním z výsledků bylo vytvoření „Ivermectin Research for Malaria Elimination Network“. 62

Leishmanióza

Ivermektin byl navržen jako možný insekticid pro návnadu pro hlodavce, který pomáhá kontrolovat vektory flebotominů, které přenášejí parazity Leishmania . 63 , 64 Experimenty k testování vlivu ivermektinu na jednoho přenašeče písečných mušek, kteří se živí krví, Phlebotomus papatasi , prokázaly, že umírají, pokud je krev živena 1–2 dny po léčbě. Ačkoli bylo prokázáno, že promastigoti Leishmania major umírají nebo ztrácejí infekčnost po expozici ivermektinu, nemá to proti L. major zásadní dopad. Přesto je ivermektin při hubení promastigotů účinnější než rifampicin, nystatin a erythromycin. 65 , 66U kožní leishmaniózy je ivermektin účinnější než jiné léky (včetně pentostamu, rifampicinu, amfotericinu B, berenilu, metronidazolu a nystatinu) při usmrcování parazitů Leishmania tropica in vitro a subkutánní inokulací s urychleným hojením kožních vředů. 60 V kombinaci se správným převazem operační rány je ivermektin významným příslibem pro léčbu kožní leishmaniózy. 67

Africká trypanosomiáza (spavá nemoc)

Mouchy tsetse ( Glossina palpalis ) krmené zvířaty léčenými ivermektinem umírají do 5 dnů, což dokazuje, že ivermektin slibuje, že pomůže kontrolovat tyto africké přenašeče trypanosomiázy. 68 , 69 Experimenty na myších infikovaných parazity Trypanosoma brucei brucei , které jsou účinné při zabíjení much tse -tse, také ukázaly, že léčba ivermektinem zdvojnásobila dobu jejich přežití, což naznačuje, že existuje prostor pro zkoumání použití ivermektinu v léčbě africké trypanosomiázy z několika aspektů. 70

Americká trypanosomiáza (Chagasova choroba)

Když psi infikovaní parazity Trypanosoma cruzi utrpěli napadení klíšťaty, léčba ivermektinem klíšťata eliminovala, ale neměla žádný dopad na psy ani jejich infekci. Triatominové bug vektory T. cruzi krmící psy relativně brzy po léčbě vykazovaly vysokou mortalitu, která rychle klesala, jak se prodlužoval interval mezi léčbou ivermektinem a krví. 71

Schistosomiáza

Druhy Schistosoma jsou původcem schistosomózy, onemocnění, které postihuje více než 200 milionů lidí na celém světě. Praziquantel je jediným dostupným lékem pro kontrolu schistosomiázy, přičemž paraziti rezistentní na schistosomy se nyní stávají stále znepokojivějším problémem. 72 , 73 Ivermektin je silný agonista glutamátem ovládaných chloridových kanálů, a protože glutamátová signalizace byla zaznamenána v schistosomech, 74 , 75 může být v tegumentu cíl ivermektinu. Pracovníci v Egyptě hodnotící účinek ivermektinu na myši infikované Schistosoma mansonidospěli k závěru, že ivermektin má slibné antischistosomální účinky. Má potenciál díky své schistosomicidní aktivitě na dospělé červy, zejména na samice, a svému ovicidnímu účinku, kromě toho, že má vliv na zlepšení jaterních lézí. 76 , 77 Bylo také hlášeno, že ivermektin může zabíjet Biomphalaria glabrata , přechodné hostitele plže zapojené do cyklu reinfekce schistosomiázy, což posiluje vyhlídky na použití ivermektinu k pomoci při kontrole jedné z hlavních zanedbávaných tropických chorob na světě. 78 , 79

Štěnice

Štěnice jsou parazitický hmyz z čeledi Cimicidae, který se živí výhradně krví. Cimex lectularius , štěnice obecná, se živí lidskou krví, přičemž v chudých domácnostech po celé Severní Americe a Evropě významně narůstá zamoření. Ivermectin je vysoce účinný proti štěnicím, je schopný eradikovat nebo předcházet zamoření štěnicemi. 80

Rosacea

Ačkoli jsou širokospektrální antiparazitární účinky ivermektinu dobře zdokumentovány, jeho protizánětlivá kapacita byla identifikována teprve relativně nedávno. Ivermectin se používá „off-label“ k léčbě onemocnění souvisejících s roztoči Demodex , jako je blefaritida a demodikóza, perorální ivermektin v kombinaci s topickým permethrinem je bezpečnou a účinnou léčbou těžké demodikózy. 81 Roztoč Demodex je také spojován s rosaceou, chronickým kožním onemocněním, které se projevuje jako opakující se zánětlivé léze. Ke kontrole symptomů a progrese onemocnění je nutná dlouhodobá léčba, přičemž topické léky jsou volbou první volby. Ivermectin 1% krém je nová topická léčba lézí rosacey podávaná jednou denně, účinnější a bezpečnější než všechny současné možnosti,82 , který nedávno získal schválení od amerických a evropských úřadů pro léčbu dospělých s lézemi rosacey.

Astma

Studie z roku 2011 zkoumala dopad ivermektinu na symptomy alergického astmatu u myší a zjistila, že ivermektin (v dávce 2 mg/kg −1 ) významně omezil nábor imunitních buněk, produkci cytokinů v tekutinách bronchoalveolární laváže a sekreci specifických IgE a IgG1 pro ovalbumin. v séru. Ivermektin také potlačil hypersekreci hlenu pohárkovými buňkami, čímž se zjistilo, že ivermektin může účinně potlačovat zánět, takže může být užitečný při léčbě alergického astmatu a jiných zánětlivých onemocnění dýchacích cest. 83

Epilepsie

Nodding syndrom (NS) je záhadná a problematická forma epilepsie, která se vyskytuje v částech Jižního Súdánu a severní Ugandy. Je také endemický v lokalitě v Tanzanii, ale tam je prevalence nízká a stabilní. 84 , 85 Tento stav má vážné socioekonomické důsledky a stejně jako jiné formy epilepsie generuje hluboké sociální stigma. 86 Zjevným vnějším rysem NS, který postihuje děti a dospívající, je záchvatovitý záchvat pohybu hlavy dopředu a dolů, epizody přikývnutí představují epileptické záchvaty. 87Děti s NS vykazují různé úrovně mentální retardace, často vedle pozoruhodného zakrnělého růstu a selhání ve vývoji sekundárních sexuálních charakteristik (hyposexuální nanismus). Postižené děti jsou navenek zdravé, dokud nezačnou epizody přikyvování, přičemž několik z nich umírá v důsledku nekontrolovaných záchvatů. 84 Příčina NS zůstává neznámá, ale zdá se, že existuje nevysvětlená souvislost s infekcí onchocerciázou. 88 , 89 , 90Africký program pro kontrolu onchocerciázy, který fungoval ve třech postižených zemích, přijal v roce 1997 hromadné podávání ivermektinu. Ne vždy však bylo možné působit v oblastech zasažených konflikty. Poté, co skončila občanská válka v severní Ugandě, se od roku 2012 půlroční distribuce ivermektinu v okresech postižených onchocerciázou i NS shodovala s podstatným poklesem počtu nových případů NS. V roce 2013 nebyly hlášeny žádné nové případy, ačkoli neexistují žádné přesvědčivé důkazy, které by prokázaly jakoukoli souvislost. 91

Neurologické onemocnění

Mnoho neurologických poruch, jako je onemocnění motorických neuronů, vzniká v důsledku buněčné smrti iniciované nadměrnou úrovní excitace v neuronech centrálního nervového systému. Navrhovaná nová terapie těchto poruch zahrnuje umlčení nadměrné neuronální aktivity pomocí ivermektinu. Vzhledem ke svému působení na receptory P2X4 má ivermektin potenciál s ohledem na prevenci poruch souvisejících s užíváním alkoholu 92 a také onemocnění motorických neuronů. 93V roce 2007 skutečně belgičtí vědci požádali o patent „Použití ivermektinu a jeho derivátů pro léčbu amyotrofické laterální sklerózy“ (publikace č.: WO/2008/034202A3), který by pokrýval „použití ivermektinu a analogů k prevence, zpomalení a zlepšení onemocnění motorických neuronů, jako je amyotrofická laterální skleróza a související degenerace motorických neuronů“.

Nedávná práce objasnila, jak se ivermektin váže na cílové receptory, a pomohla vysvětlit jeho selektivitu pro bezobratlé receptory Cys-loop. V kombinaci s nově vznikajícími genomickými informacemi lze nyní předvídat druhovou citlivost na ivermektin a molekulární základ rezistence na ivermektin se stal jasnějším. U lidí receptory neurotransmiterů Cys-loop, zejména ty aktivované GABA, zprostředkovávají rychlý synaptický přenos v nervovém systému a jsou klíčové pro mezibuněčnou komunikaci. Jsou klíčovými faktory v základních fyziologických procesech, jako je učení a paměť, a v několika neurologických poruchách, což z nich činí atraktivní lékové cíle. 94Lepší pochopení stereochemie vazby ivermektinu usnadní vývoj nových hlavních sloučenin, jako anthelmintik, jakož i léčby široké škály lidských neurologických poruch. 95 , 96

antivirotika (např. HIV, horečka dengue, encefalitida)

Nedávný výzkum zmátl přesvědčení, které se zastávalo po většinu posledních 40 let, že ivermektin postrádá jakékoli antivirové vlastnosti. Bylo zjištěno, že ivermektin silně inhibuje replikaci viru žluté zimnice s hodnotami EC50 v subnanomolárním rozsahu. Inhibuje také replikaci v několika dalších flavivirech, včetně dengue, japonské encefalitidy a klíšťové encefalitidy, pravděpodobně zacílením na nestrukturální 3 helikázovou aktivitu. 97 Ivermectin inhibuje viry horečky dengue a přerušuje replikaci viru, poskytuje ochranu proti infekci všemi odlišnými sérotypy virů a má neprozkoumaný potenciál jako antivirotikum horečky dengue. 98

Bylo také prokázáno, že ivermektin je účinný širokospektrální specifický inhibitor importinu α/β-zprostředkovaného nukleárního transportu a prokazuje antivirovou aktivitu proti několika RNA virům tím, že blokuje jaderný transport virových proteinů. Bylo prokázáno, že má silný antivirový účinek proti virům HIV-1 a dengue, které jsou oba závislé na superrodině importinových proteinů pro několik klíčových buněčných procesů. Ivermektin může být důležitý při narušení integrázy HIV-1 v HIV-1, stejně jako polymerázy NS-5 (nestrukturní protein 5) u virů dengue. 99,100 _ _

Antibakteriální (tuberkulóza a buruli vřed)

Donedávna se také věřilo, že avermektiny postrádají antibakteriální aktivitu. V roce 2012 se však objevily zprávy, že ivermektin je schopen zabránit infekci epiteliálních buněk bakteriálním patogenem Chlamydia trachomatis , a to v dávkách, které lze použít k boji proti sexuálně přenosným nebo očním infekcím. 101 V roce 2013 výzkumníci potvrdili, že ivermektin byl baktericidní proti řadě mykobakteriálních organismů, včetně multirezistentních a značně rezistentních kmenů Mycobacterium tuberculosis, autoři navrhují, že ivermektin by mohl být znovu použit pro léčbu tuberkulózy. Ačkoli jiní vědci zjistili, že ivermektin nevykazuje antituberkulózní aktivitu, výsledky se později ukázaly jako nesrovnatelné kvůli rozdílům v testovacích metodách, přičemž původní zjištění potvrdila další práce v Japonsku. 102 , 103 , 104 Potenciální použití ivermektinu pro léčbu tuberkulózy je bohužel pochybné kvůli možné neurotoxicitě při vysokých dávkách. Ivermektin byl také hlášen jako baktericidní proti M. ulcerans , 105 ačkoli jiní výzkumníci nenašli žádnou významnou aktivitu proti této bakterii. 106

Protirakovinné

Neustále se hromadí množství důkazů, že ivermektin může mít významnou hodnotu při léčbě různých druhů rakoviny. Je známo, že avermektiny mají výraznou protinádorovou aktivitu107 a také schopnost potencovat protinádorový účinek vinkristinu na Ehrlichův karcinom, melanom B16 a lymfoidní leukémii P388, včetně kmene P388 rezistentního na vinkristin . 108

V posledních několika letech se neustále množí zprávy, že ivermektin může mít různá použití jako protirakovinné činidlo, protože se ukázalo, že vykazuje jak protirakovinné, tak protirakovinné vlastnosti kmenových buněk. Chemický genomický přístup in silico navržený tak, aby předpověděl, zda by nějaká existující léčiva mohla být užitečná při řešení glioblastomu, rakoviny plic a prsu, naznačila, že ivermektin může být v tomto ohledu užitečnou sloučeninou. 109

U lidských buněčných linií rakoviny vaječníků a nádorů NF2 vysoká dávka ivermektinu inaktivuje proteinkinázu PAK1 a blokuje růst závislý na PAK1. Proteiny PAK jsou nezbytné pro reorganizaci cytoskeletu a jadernou signalizaci, přičemž PAK1 se podílí na genezi nádoru, zatímco inhibice signálů PAK1 indukuje apoptózu nádorových buněk (buněčnou smrt).

PAK1 je nezbytný pro růst více než 70 % všech lidských rakovin, včetně rakoviny prsu, prostaty, slinivky, tlustého střeva, žaludku, plic, děložního čípku a štítné žlázy, stejně jako hepatom, gliom, melanom, mnohočetný myelom a pro nádory neurofibromatózy. 110

Celosvětově je rakovina prsu nejčastější rakovinou u žen, ale možností léčby je málo. Ivermektin potlačuje rakovinu prsu aktivací cytostatické autofagie, čímž narušuje buněčnou signalizaci v procesu, pravděpodobně snížením exprese PAK1. Cytostatická autofagie vyvolaná ivermektinem také vede k potlačení růstu nádoru u xenograftů rakoviny prsu, což vede výzkumníky k přesvědčení, že existuje prostor pro použití ivermektinu k inhibici proliferace buněk rakoviny prsu a že lék je potenciální léčbou rakoviny prsu. 111Triple-negativní karcinomy prsu, které postrádají estrogenové, progesteronové a HER2 receptory, tvoří 10–20 % karcinomů prsu a jsou spojeny se špatnou prognózou. Testy používající peptid odpovídající interakční doméně SIN3 (SID) MAD zjistily, že peptid SID selektivně blokuje vazbu proteinů obsahujících SID na spárovanou doménu α-helixu SIN3, což vede k epigenetické a transkripční modulaci genů spojených s epiteliálním – mezenchymální přechod. In silico screening identifikoval ivermektin jako slibného kandidáta jako párovou α-helixovou doménu vázající sloučeninu s nízkou molekulovou hmotností pro inhibici SID peptidu, ivermektin fenokopuje účinky SID peptidu, aby blokoval SIN3-párovanou a-helixovou interakci s MAD, indukoval expresi CDH1 a ESR1,in vitro . Přidání ivermektinu vedlo k transkripční modulaci genů spojených s epiteliálně-mezenchymálním přechodem a udržením fenotypu rakovinných kmenových buněk u trojitě negativních buněk karcinomu prsu, což má za následek narušení klonogenní sebeobnovy in vitro a inhibici růstu nádoru a metastáz in vivo . 112

Bylo hlášeno, že ivermektin indukuje na chloridech závislou membránovou hyperpolarizaci a buněčnou smrt v leukemických buňkách a také bylo navrženo, že ivermektin synergizuje s chemoterapeutickými činidly cytarabinem a daunorubicinem, aby indukoval buněčnou smrt v leukemických buňkách, přičemž vědci tvrdí, že ivermektin by mohl být rychle postoupily do klinických studií. 113 Tento potenciál byl podpořen zprávami, že ivermektin vykazuje biologickou aktivitu proti buňkám chronické lymfocytární leukémie a proti buňkám rakoviny děložního čípku ME-180. 114 Navíc bylo prokázáno, že ivermektin potencuje doxorubicinem indukovanou apoptózu leukemických buněk rezistentních na léky u myší. 115Rakovinné kmenové buňky jsou klíčovým faktorem v rakovinných buňkách vyvíjejících rezistenci vůči chemoterapii a tyto výsledky naznačují, že kombinace chemoterapeutických činidel plus ivermektin by mohla potenciálně cílit a zabíjet rakovinné kmenové buňky, což je prvořadý cíl při překonávání rakoviny.

Ivermektin inhibuje proliferaci a zvyšuje apoptózu různých lidských rakovin. Nadměrná exprese receptorů P2X7 koreluje s růstem nádoru a metastázami. Uvolňování ATP je však spojeno s imunogenní smrtí rakovinných buněk, navíc se zánětlivými reakcemi způsobenými nekrotickou buněčnou smrtí. Využitím ivermektinu jako prototypu látky k alosterické modulaci receptorů P2X4 by mělo být možné narušit rovnováhu mezi pro-přežitím a cytotoxickými funkcemi purinergní signalizace v rakovinných buňkách. Ivermektin indukuje autofagii a uvolňování ATP a HMGB1, klíčových mediátorů zánětu. Zesílená signalizace P2X4/P2X7 může být dále spojena s prostředím nádoru bohatým na ATP, což poskytuje vysvětlení nádorové selektivity modulace purinergního receptoru, což potvrzuje potenciál ivermektinu pro použití v imunoterapii rakoviny.116 Aktivace signalizace WNT-TCF se podílí na mnoha onemocněních, včetně rakoviny plic a střeva, ale žádní antagonisté WNT-TCF se klinicky nepoužívají. Nový screeningový systém zjistil, že ivermektin inhibuje expresi cílů WNT-TCF. Potlačuje hladiny C-terminálních β-kateninových fosfoforem a cyklinu D1 způsobem citlivým na kyselinu okadaovou, což naznačuje, že jeho účinek zahrnuje proteinové fosfatázy. In vivo ivermektin selektivně inhibuje TCF-dependentní, ale ne TCF-nezávislý, xenograftový růst bez vedlejších účinků. Vzhledem k tomu, že ivermektin má příkladnou bezpečnost, mohl by se rychle stát užitečným nástrojem jako blokátor odezvy dráhy WNT-TCF k léčbě onemocnění závislých na WNT-TCF, zahrnujících mnoho druhů rakoviny. 117

Vědci nedávno oznámili přímou interakci mezi ivermektinem a háďátkem a lidským tubulinem, a to i v mikromolárních koncentracích. Když je ivermektin přidán do lidských buněk HeLa, stabilizuje tubulin proti depolymerizačním účinkům a zabraňuje replikaci buněk in vitro , i když inhibice je reverzibilní. To naznačuje, že ivermektin se váže na savčí mikrotubuly a stabilizuje je. Ivermektin tak ovlivňuje polymeraci tubulinu a dynamiku depolymerizace, což může způsobit buněčnou smrt. Opět, vzhledem k tomu, že ivermektin je již schválen pro použití u lidí, jeho rychlý vývoj jako antimitotického činidla nabízí významný příslib. 118

Nové doručovací systémy

Mechanismy dodávání léčiv mohou ovlivnit farmakokinetiku léčiva, absorpci, distribuci, metabolismus, trvání terapeutického účinku, vylučování a toxicitu. Jak se objevují nová terapeutika, existuje doprovodná potřeba pro vylepšené chemie a nové materiály a mechanismy pro cílené jejich dodávání (včetně v současnosti nepraktických/nepřístupných míst), v účinné terapeutické koncentraci a po požadovanou dobu. 119 Ivermektin je celosvětově jedním z nejrozšířenějších antiparazitik. Nicméně, stejně jako u většiny léků, mohou drobné odchylky ve formulaci změnit plazmatickou kinetiku, biodistribuci a následně její účinnost. Již bylo prokázáno, že perorální roztoky poskytují dvojnásobnou systémovou dostupnost než pevné formy (tablety nebo kapsle). 34Jak je ukázáno v dodatku 2, možnost nových systémů pro dodávání ivermektinu otevírá nepřeberné množství příležitostí pro použití léku proti aktuálně cíleným nemocem, jakož i realizaci jeho potenciálu v boji proti zcela nové řadě nemocí a stavů. Je proto pravděpodobné, že nové formulace a aplikační systémy, jako jsou ty v dodatku 2, stejně jako kožní náplasti obsahující ivermektin, formulace s pomalým uvolňováním, perorální roztoky, oděvy impregnované ivermektinem nebo nově objevené časově citlivé materiály měnící tvar , se může v blízké budoucnosti stát inovativním a účinným prostředkem pro dodávání léku. Mohou také vytvořit inovativní, nákladově efektivní mechanismy dodávání k oživení stávajícího použití ivermektinu.

Jako další náznak rostoucí pozornosti věnované ivermektinu, v roce 2013 čínští vědci požádali o mezinárodní patent „Použití ivermektinu a jeho derivátů“ (publikace č.: WO/2014/059797) pro nová použití ve „vývoji a výroba léčiv pro humánní použití při léčbě metabolických onemocnění, jako je hyperglykémie, inzulínová rezistence, hypertriglyceridémie, hypercholesterolémie, diabetes, obezita atd., a onemocnění zprostředkovaná receptorem Famesoid X, jako je cholestázie, žlučové kameny, nealkoholové ztučnění jater ateroskleróza, zánět a rakovina“.

Jedinečná, mnohostranná „zázračná“ droga minulosti a současnosti se v podstatě může stát ještě výjimečnější drogou budoucnosti.

Reference

  1. Campbell, WC, Fisher, MH, Stapley, EO, Albers-Schönberg, G. & Jacob, TA Ivermectin: silné antiparazitické činidlo. Science 221 , 823-828 (1983).

    Článek CAS PubMed Google Scholar

  2. Campbell, WC Ivermectin: aktualizace. Parasitol. Dnes 1 , 10–16 (1985).

    Článek CAS PubMed Google Scholar

  3. Campbell, WC Ivermectin a Abamectin 325 (Springer-Verlag, New York, 989).

  4. Campbell, WC Use of Ivermectin in Humans 311–323 (Springer-Verlag, New York, 1989).

  5. Campbell, WC Ivermectin jako antiparazitikum pro použití u lidí. Ann. Microbiol. 45 , 445-474 (1991).

    Článek CAS Google Scholar

  6. Campbell, WC v Inventive Mindseds (eds Weber RJ & Perkins DN) 194–214 (Oxford University Press, New York, 1992).

  7. Ómura, S. & Crump, A. Život a doba ivermektinu – příběh úspěchu. Nat. Microbiol. 2 , 984-989 (2004).

    Článek PubMed CAS Google Scholar

  8. Geary, TG Ivermectin po 20 letech: dozrávání zázračného léku. Trendy Parasitol. 21 , 530-532 (2005).

    Článek CAS PubMed Google Scholar

  9. Ómura, S. Ivermectin: 25 let a stále pokračuje. Int. J. Antimicrob. Agents 31 , 91-98 (2008).

    Článek CAS PubMed Google Scholar

  10. Campbell, WC Historie avermectinu a ivermectinu, s poznámkami k historii jiných makrocyklických laktonových antiparazitických látek. Curr. Pharm. Biotechnol. 13 , 853-865 (2012).

    Článek CAS PubMed Google Scholar

  11. Crump, A. & Ōmura, S. Ivermectin, „zázračná droga“ z Japonska: perspektiva lidského použití. Proč. Jpn Acad. Ser. B Phys. Biol. Sci. 87 , 13–28 (2011).

    Článek CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  12. Crump, A., Morel, CM & Ōmura, S. Kronika onchocerciasis: od začátku do konce? Trendy Parasitol. 28 , 280-288 (2012).

    Článek PubMed Google Scholar

  13. Ómura, S. & Crump, A. Ivermectin: všelék pro komunity chudé na zdroje? Trendy Parasitol. 30 , 445-455 (2014).

    Článek PubMed Google Scholar

  14. Ōmura, S. Nobelova přednáška: skvělý dar od Země: původ a dopad avermektinů. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 55 , 10190–10209 (2016).

    Článek PubMed CAS Google Scholar

  15. Burg, RW a kol . Avermektiny, nová rodina silných anthelmintik: produkující organismy a fermentace. Antimikrobiální. Agenti Chemother. 15 , 361-367 (1979).

    Článek CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  16. Miller, TW a kol . Avermektiny, nová rodina silných anthelmintik: izolační a chromatografické vlastnosti. Antimikrobiální. Agenti Chemother. 15 , 368-371 (1979).

    Článek CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  17. Egerton, JR a kol . Avermektiny, nová rodina silných anthelmintik: účinnost složky B1A. Antimikrobiální. Agenti Chemother. 15 , 372-378 (1979).

    Článek CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  18. Světová zdravotnická organizace. Onchocerciasis a její kontrolní zpráva expertního výboru WHO pro kontrolu onchocerciázy (WHO/TRS/852) 104, http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/37346/1/WHO_TRS_852.pdf (Světová zdravotnická organizace, Ženeva, 1995).

  19. Zoure, HG a kol . Geografické rozšíření onchocerciázy ve 20 zemích účastnících se Afrického programu pro kontrolu onchocerciázy: (2) úrovně endemity před kontrolou a odhadovaný počet infikovaných. Parazit. Vektory 7 , 325 (2014).

    Článek PubMed PubMed Central Google Scholar

  20. Remme, JHF Africký program pro kontrolu onchocerciázy: příprava ke spuštění. Trendy Parasitol. 11 , 403-406 (1995).

    Google Scholar

  21. Coffeng, LE a kol . Africký program pro kontrolu onchocerciasis 1995-2015: aktualizované odhady dopadu na zdraví založené na nových vahách postižení. PLoS Negl. Trop. Dis 8 , e2759 (2014).

    Článek PubMed PubMed Central Google Scholar

  22. Zpráva Světové zdravotnické organizace o pokroku v eliminaci lidské onchocerciázy, 2015-2016. Wkly Epidemiol. Rec. 91 , 505-514 (2016).

    Google Scholar

  23. Tekle, AH a kol . Pokrok směrem k eliminaci onchocerciázy v zúčastněných zemích Afrického programu pro kontrolu onchocerciázy: výsledky epidemiologického hodnocení. Infikovat. Dis. Chudoba 5 , 66 (2016).

    Článek PubMed PubMed Central Google Scholar

  24. Kim, YE a kol . Kontrola, eliminace a vymýcení říční slepoty: scénáře, časové osy a potřeby léčby ivermektinem v Africe. PLoS Negl. Trop. Dis. 9 , e0003664 (2015).

    Článek PubMed PubMed Central CAS Google Scholar

  25. Světová zdravotnická organizace Globální program k odstranění lymfatické filariózy: zpráva o pokroku za rok 2015. Wkly Epidemiol. Rec. 91 , 441-455 (2016).

    Google Scholar

  26. Program dárcovství Mectizan. Výroční události: 2015 8 (Mectizan Donation Programme, Atlanta, Georgia, 2016).

  27. Krotneva, SP a kol . Africký program pro kontrolu onchocerciázy 1995-2010: dopad každoroční hromadné léčby ivermektiny na infekční onemocnění mimo cíl. PLoS Negl. Trop. Dis. 9 , e0004051 (2015).

    Článek PubMed PubMed Central Google Scholar

  28. van Wyk, JA & Malan, FS Rezistence polních kmenů Haemonchus contortus vůči ivermektinu, closantelu, rafoxanidu a benzimidazolům v Jižní Africe. Vet. Záznam 123 , 226–228 (1988).

    Článek CAS PubMed Google Scholar

  29. Horsberg, TE Použití avermektinu v akvakultuře. Curr. Pharm. Biotechnol. 13 , 1095-1102 (2012).

    Článek CAS PubMed Google Scholar

  30. Basanez, MG a kol . Účinek jednodávkového ivermektinu na Onchocerca volvulus : systematický přehled a metaanalýza. Lancet Infect. Dis. 8 , 310-322 (2008).

    Článek CAS PubMed Google Scholar

  31. Taylor, MJ, Hoerauf, A. & Bockarie, M. Lymfatická filarióza a onchocerciáza. Lancet 376 , 1175–1185 (2010).

    Článek PubMed Google Scholar

  32. Fink, DW & Porras, AG in Ivermectin and Abamectin (ed. Campbell WC) 113–130 (Springer-Verlag, New York, 1989).

  33. Baraka, OZ a kol . Distribuce ivermektinu v plazmě a tkáních pacientů infikovaných Onchocerca volvulus . Eur. J. Clin. Pharmacol. 50 , 407-410 (1996).

    Článek CAS PubMed Google Scholar

  34. González Canga, A. a kol . Farmakokinetika a interakce ivermektinu u lidí – minipřehled. AAPS J. 10 , 42–46 (2008).

    Článek PubMed PubMed Central CAS Google Scholar

  35. Brown, DDR, Siddiqui, SZ, Kaji, MD & Forrester, SG Farmakologická charakterizace Haemonchus contortus GABA-gated chloridového kanálu, Hco-UNC-49: modulace makrocyklickými laktonovými anthelmintiky a receptorem pro piperazin. Vet. Parasitol. 185 , 201-209 (2012).

    Článek CAS PubMed Google Scholar

  36. Zheng, Y. a kol . Identifikace dvou nových podjednotek histaminového chloridového kanálu Drosophila melanogaster exprimovaných v oku. J. Biol. Chem. 277 , 2000-2005 (2002).

    Článek CAS PubMed Google Scholar

  37. Schnizler, K. a kol . Nový chloridový kanál u Drosophila melanogaster je inhibován protony. J. Biol. Chem. 280 , 16254-16262 (2005).

    Článek CAS PubMed Google Scholar

  38. Li, BW, Rush, AC & Weil, GJ Vysoká hladina exprese genu glutamátového chloridového kanálu v reprodukčních tkáních Brugia malayi může vysvětlit sterilizační účinek ivermektinu na vláknité červy. Int. J. Parasitol. Drugs Drug Resist 4 , 71–76 (2014).

    Článek PubMed PubMed Central Google Scholar

  39. Ballesteros, C. a kol . Účinky ivermektinu na ženy Brugia malayi in vitro : transkriptomický přístup. PLoS Negl. Trop. Dis. 10 , e0004929 (2016).

    Článek PubMed PubMed Central CAS Google Scholar

  40. Moreno, Y., Nabhan, JF, Solomon, J., Mackenzie, CD & Geary, TG Ivermectin narušuje funkci vylučovacího a sekrečního aparátu u mikrofilárií Brugia malayi . Proč. Natl Acad. Sci. USA 107 , 20120–20125 (2010).

    Článek CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  41. Wolstenholme, AJ, Maclean, MJ, Coates, R., McCoy, CJ & Reaves, BJ Jak makrocyklické laktony zabíjejí larvy filiárních háďátek? Invertovat. Neurosci 16 , 7 (2016).

    Článek PubMed PubMed Central Google Scholar

  42. Kwarteng, A., Terkoper Ahuno, S. & Osei Akoto, F. Zabíjení filariálních nematodových parazitů: role možností léčby a imunitní reakce hostitele. Infikovat. Dis. Pov. 5 , 86 (2016).

    Článek Google Scholar

  43. Higazi, TB, Geary, TG & Mackenzie, CD Chemoterapie v léčbě, kontrole a odstranění lidské onchocerciázy. Res. Rep. Trop. Med. 5 , 77-93 (2014).

    Článek PubMed PubMed Central Google Scholar

  44. Hewitson, JP, Grainger, JR & Maizels, RM imunoregulace helmintů: role proteinů vylučovaných parazity při modulaci imunity hostitele. Mol. Biochem. Parasitol. 167 , 1-11 (2009).

    Článek CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  45. Maizels, RM, Hewitson, JP & Smith, KA Citlivost a imunita vůči hlístovým parazitům. Curr. Opin. Immunol. 24 , 459-466 (2012).

    Článek CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  46. MacDonald, AJ a kol . Diferenciální cytokinové a protilátkové odpovědi na dospělá a larvální stadia Onchocerca volvulus v souladu s vývojem souběžné imunity. Infikovat. Immun. 70 , 2796-2804 (2002).

    Článek CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  47. Ali, MM a kol . Imunokompetence může být důležitá v účinnosti Mectizanu (ivermektinu) při léčbě lidské onchocerciázy. Acta Trop. 84 , 49-53 (2002).

    Článek CAS PubMed Google Scholar

  48. Brattig, NW Patogeneze a reakce hostitele u lidské onchocerciázy: dopad Onchocerca filariae a endobakterií Wolbachia . Infikují mikroby. 6 , 113-128 (2004).

    Článek CAS PubMed Google Scholar

  49. Dzik, JM Molekuly uvolněné hlístovými parazity zapojenými do kolonizace hostitele. Acta Biochim. Pol 53 , 33-64 (2006).

    CAS PubMed Google Scholar

  50. Kircik, LH, Del Rosso, JQ, Layton, AM & Schauber, J. Více než 25 let klinických zkušeností s ivermektinem: přehled bezpečnosti pro rostoucí počet indikací. J. Drugs Dermatol. 15 , 325-332 (2016).

    PubMed Google Scholar

  51. Shinohara, EH, Martini, MZ, de Oliveira Neto, HG & Takahashi, A. Orální myiáza léčená ivermectinem: kazuistika. Braz. Důlek. J. 15 , 79-81 (2004).

    Článek PubMed Google Scholar

  52. Pandey, TR, Shrestha, GB, Kharel (Sitaula), R. & Shah, DN Případ orbitální myiázy u recidivujícího bazaliomu očního víčka invazivního do očnice. Case Rep Ophthalmol. Med. 2904346, 4 http://dx.doi.org/10.1155/2016/2904346 (2016).

  53. Basyoni, MM & El-Sabaa, AA Terapeutický potenciál myrhy a ivermektinu proti experimentální infekci Trichinella spiralis u myší. Korejec J. Parasitol. 51 , 297-304 (2013).

    Článek CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  54. Strong, L. & Brown, TA Avermectiny v kontrole hmyzu a biologii: přehled. Býk. Entomol. Res. 77 , 357-389 (1987).

    Článek CAS Google Scholar

  55. Jackson, HC Ivermectin jako systémový insekticid. Parasitol. Dnes 5 , 146–156 (1989).

    Článek CAS PubMed Google Scholar

  56. Tesh, RB & Guzman, H. Úmrtnost a neplodnost u dospělých komárů po požití krve obsahující ivermektin. Dopoledne. J. Trop. Med. Hyg. 43 , 229-233 (1990).

    Článek CAS PubMed Google Scholar

  57. Chaccour, C., Lines, J. & Whitty, CJM Vliv ivermektinu na komáry Anopheles gambiae krmené lidmi; potenciál orálních insekticidů v boji proti malárii. J. Infect. Dis. 202 , 113-116 (2010).

    Článek PubMed Google Scholar

  58. Kobylinski, KC a kol . Účinek perorálních anthelmintik na přežívání a frekvenci opětovného krmení přenašečů antropofilních komárů. Acta Trop. 116 , 119-126 (2010).

    Článek CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  59. Kobylinski, KC, Sylla, M., Chapman, PL, Sarr, MD & Foy, BD Hromadné podávání léků ivermektinu lidem narušuje přenos parazitů malárie v senegalských vesnicích. Dopoledne. J. Trop. Med. Hyg. 85 , 3–5 (2011).

    Článek CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  60. Panchal, M. a kol . Složky částic rozpoznávající signál Plasmodium falciparum a antiparazitický účinek ivermektinu při blokování nukleocytoplazmatického transferu SRP. Cell Death Dis. 16 , e994 (2014).

    Článek CAS Google Scholar

  61. Foy, BD, Kobylinski, KC, da Silva, IM, Rasgon, JL & Sylla, M. Endectocidy pro kontrolu malárie. Trendy Parasitol. 27 , 423-428 (2011).

    Článek CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  62. Chaccour, CJ a kol . Založení sítě pro výzkum ivermektinu pro eliminaci malárie: aktualizace agendy výzkumu. Malar. J. 14 , 243 (2015).

    Článek PubMed PubMed Central CAS Google Scholar

  63. Mascari, TM, Mitchell, MA, Rowton, ED & Foil, LD Ivermectin jako průchozí insekticid pro hlodavce pro kontrolu nedospělých písečných mušek (Diptera: Psychodidae). J. Am. Mosq. Control Assoc. 24 , 323-326 (2008).

    Článek CAS PubMed Google Scholar

  64. Kadir, MA, Aswad, HS, Al-Samarai, AM & Al-Mula, GA Srovnání mezi účinností ivermektinu a jiných léků při léčbě kožní leishmaniózy. Iráčan J. Vet. Sci. 23 (Suppl II), 175–180 (2009).

    Google Scholar

  65. Hanafi, HA a kol . Účinky ivermektinu na krevní krmení Phlebotomus papatasi a promastigotní stadium Leishmania major . Vector Borne Zoonotic Dis 11 , 43–52 (2011).

    Článek PubMed Google Scholar

  66. Rasheid, KA & Morsy, TA Účinnost ivermektinu na infekčnost Leishmania major promastigotes. J. Egypt Soc. Parasitol. 28 , 207-212 (1998).

    CAS PubMed Google Scholar

  67. Opara, WEK & Ameh, IG Kožní leishmanióza: zpráva o její léčbě přípravkem Mectizan v Sokoto v Nigérii. J. Med. Sci. 5 , 186-188 (2005).

    Článek Google Scholar

  68. Distelmans, W., D’Haeseleer, F. & Mortelmans, J. Účinnost systémového podávání ivermektinu proti mouchám tsetse. Ann. Soc. Belg. Med. Trop. 83 , 119-125 (1983).

    Google Scholar

  69. Pooda, SH, Mouline, K., De Meeûs, T., Bengaly, Z. & Solano, P. Snížení přežití a plodnosti Glossina palpalis gambiensis vanderplank 1949 (Diptera; Glossinidae) krmeného skotem léčeným jednotlivými dávkami ivermektinu. Parazit. vektory 6 , 165 (2013).

    Článek CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  70. Udensi, UK & Fagbenro-Beyioku, AF Účinek ivermektinu na Trypanosoma brucei brucei u experimentálně infikovaných myší. J. Vector Borne Dis. 49 , 143-150 (2012).

    PubMed Google Scholar

  71. Pinto Dias, JC a kol . Klíšťata, ivermektin a experimentální Chagasova choroba. Mem. Inst. Oswaldo Cruz 100 , 829-832 (2005).

    Článek Google Scholar

  72. Fallon, PG & Doenhoff, MJ Léková schistosomóza: rezistence na praziquantel a oxamnichin vyvolaná u myší Schistosoma mansoni je specifická pro léčivo. Dopoledne. J. Trop. Med. Hyg. 51 , 83-88 (1994).

    Článek CAS PubMed Google Scholar

  73. Ismail, M. a kol . Odolnost vůči praziquantelu: přímý důkaz od Schistosoma mansoni izolovaného od egyptských vesničanů. Dopoledne. J. Trop. Med. Hyg. 60 , 932-935 (1999).

    Článek CAS PubMed Google Scholar

  74. Mendoncla-Silva, DL, Pessôa, RF & Noël, F. Důkaz přítomnosti glutamátergních receptorů u dospělých Schistosoma mansoni. Biochem. Pharmacol 64 , 1337-1344 (2002).

    Článek Google Scholar

  75. Lynagh, T. & Lynch, JW Ivermektinová vazebná místa v lidských a bezobratlých Cys-loop receptorech. Trends Pharmacol. Sci. 33 , 432-441 (2012).

    Článek CAS PubMed Google Scholar

  76. Taman, A. & Ribeiro, P. Charakterizace zkráceného metabotropního glutamátového receptoru u primitivního metazoa, parazitického ploštěnce Schistosoma mansoni . PLoS ONE 6 , e27119 (2011).

    Článek CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  77. Taman, A., El-Beshbishi, S., El-Tantawy, N., El-Hawary, A. & Azab, M. Hodnocení in vivo účinku ivermektinu na Schistosoma mansoni u experimentálně infikovaných myší. J. Coastal Life Med 2 , 817-823 (2014).

    CAS Google Scholar

  78. Nunes Alves, S. & de Melo, AL Účinky benzodiazepinu a ivermektinu na Girardia tigrina (Platyhelminthes: Turbellaria). Biosci. J. Uberlandia 29 , 209–215 (2013).

    Google Scholar

  79. Matha, V. & Weiser, J. Moluskocidní účinek ivermektinu na Biomphalaria glabrata . J. Invertebr. Pathol. 52 , 354-355 (1988).

    Článek CAS PubMed Google Scholar

  80. Sheele, JM a kol . Ivermektin způsobuje morbiditu a mortalitu Cimex lectularius (štěnice). J. Emerg. Med. 45 , 433-440 (2013).

    Článek PubMed Google Scholar

  81. Gonser, L., Gonser, CE & Schaller, M. Patogeneze, klinický obraz a současná terapie rosacey. [V němčině]. Hautarzt 67 , 69–82 (2016).

    Článek CAS PubMed Google Scholar

  82. Siddiqui, K., Stein Gold, L. & Gill, J. Účinnost, bezpečnost a snášenlivost ivermektinu ve srovnání se současnou lokální léčbou zánětlivých lézí rosacey: síťová metaanalýza. Springerplus 5 , 1151 (2016).

    Článek PubMed PubMed Central Google Scholar

  83. Yan, S. a kol . Protizánětlivé účinky ivermektinu u myšího modelu alergického astmatu. Inflamm. Res. 60 , 589-596 (2011).

    Článek CAS PubMed Google Scholar

  84. Dowell, SF a kol . Syndrom přikyvování. Emerg. Infikovat. Dis. 19 , 1374-1383 (2013).

    Článek PubMed PubMed Central Google Scholar

  85. Winkler, AS a kol . Nálezy MRI u lidí s epilepsií a syndromem kývání v oblasti endemické pro onchocerciázu: observační studie. Afr. Health Sci. 13 , 529-540 (2013).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  86. van Bemmel, K., Derluyn, I. & Stroeken, K. Nodding syndrom nebo nemoc? O konceptualizaci vznikající nemoci. Ethn. Zdraví 19 , 100–118 (2014).

    Článek PubMed Google Scholar

  87. Sejvar, JJ et al Klinické, neurologické a elektrofyziologické rysy syndromu přikyvování v Kitgum, Uganda: observační série případů Lancet Neurol. 12 , 166–174 (2013).

    Článek PubMed Google Scholar

  88. Kaiser, C., Pion, S. & Boussinesq, M. Syndrom přikyvování hlavy a říční slepota: parazitologická perspektiva. Epilepsia 50 , 2325–2326 (2009).

    Článek PubMed Google Scholar

  89. Vogel, G. Záhadná nemoc pronásleduje region. Science 336 , 144–146 (2012).

    Článek CAS PubMed Google Scholar

  90. Foltz, JL a kol . Epidemiologické šetření potenciálních rizikových faktorů syndromu přikyvování v okrese Kitgum v Ugandě. PLoS ONE 8 , e66419 (2013).

    Článek CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  91. Colebunders, R. a kol . Syndrom přikyvování od roku 2012: nedávný pokrok, výzvy a doporučení pro budoucí výzkum. Trop. Med. Int. Zdraví 20 , 194–200 (2015).

    Článek CAS PubMed Google Scholar

  92. Franklin, KM a kol . Receptory P2X4 (P2X4Rs) představují nový cíl pro vývoj léků k prevenci a/nebo léčbě poruch spojených s užíváním alkoholu. Přední. Neurosci 24 , 176 (2014).

    Google Scholar

  93. Andries, M., Van Damme, P., Robberecht, W. & Van Den Bosch, L. Ivermectin inhibuje excitotoxicitu zprostředkovanou AMPA receptorem v kultivovaných motorických neuronech a prodlužuje životnost modelu transgenní myši amyotrofické laterální sklerózy. Neurobiol. Dis. 25 , 8-16 (2007).

    Článek CAS PubMed Google Scholar

  94. Bouzat, C. Nové poznatky o strukturních základech aktivace receptorů Cys-loop. J. Physiol. Paříž 106 , 23–33 (2012).

    Článek PubMed Google Scholar

  95. Lynagh, T. & Lynch, JW Ivermektinová vazebná místa v lidských a bezobratlých Cys-loop receptorech. Trends Pharmacol. Sci. 33 , 432-441 (2012).

    Článek CAS PubMed Google Scholar

  96. Estrada-Mondragon, A. & Lynch, JW Funkční charakterizace vazebných míst ivermektinu v α1β2γ2L GABA(A) receptorech. Přední. Mol. Neurosci. 8 , 55 (2015).

    Článek PubMed PubMed Central CAS Google Scholar

  97. Mastrangelo, E. a kol . Ivermektin je silný inhibitor replikace flaviviru specificky zaměřený na aktivitu helikázy NS3: nové vyhlídky pro starý lék. J. Antimcrob. Chemother. 67 , 1884–1894 (2012).

    Článek CAS Google Scholar

  98. Tay, MY a kol . Nukleární lokalizace viru dengue (DENV) 1-4 nestrukturální protein 5: ochrana proti všem 4 sérotypům DENV inhibitorem ivermektinem. Antiviral Res 99 , 301-306 (2013).

    Článek CAS PubMed Google Scholar

  99. Wagstaff, KM, Sivakumaran, H., Heaton, SM, Harrich, D. & Jans, DA Ivermektin je specifický inhibitor importinu α/β-zprostředkovaného jaderného importu schopný inhibovat replikaci virů HIV-1 a dengue. Biochem. J. 443 (Pt 3), 851–856 (2012).

    Článek CAS PubMed Google Scholar

    1. Kosyna, FK, Nage, M., Kluxen, L., Kraushaar, K. & Depping, R. Importin α/β-specifický inhibitor ivermectin ovlivňuje HIF-dependentní hypoxické reakce. Biol. Chem. 396 , 1357–1367 (2015).

      Článek CAS PubMed Google Scholar

    2. Pettengil, MA, Lam, VW, Ollawa, I., Marques-da-Silva, C. & Ojcius, DM Ivermektin inhibuje růst Chlamydia trachomatis v epiteliálních buňkách. PLoS ONE 7 , e48456 (2012).

      Článek CAS Google Scholar

    3. Lim, LE, Vilchèze, C., Ng, C., Jacobs, WR Jr., Ramón-García, S. & Thompson, CJ Anthelmintické avermektiny zabíjejí Mycobacterium tuberculosis , včetně multirezistentních klinických kmenů. Antimikrobiální. Agenti Chemother. 57 , 1040-1046 (2013).

      Článek CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

    4. Ameen, SM & Drancourt, M. Ivermectin postrádá antituberkulózní aktivitu. J. Antimicrob. Chemother. 68 , 1936–1937 (2013).

      Článek CAS Google Scholar

    5. Ramón-García, S. a kol . Měření in vitro antimykobakteriální aktivity ivermektinu jsou závislá na metodě. J. Antimicrob. Chemother. 69 , 1723–1724 (2014).

      Článek PubMed CAS Google Scholar

    6. Omansen, TF a kol . In-vitro aktivita avermektinů proti Mycobacterium ulcerans . PLoS Negl. Trop. Dis. 9 , e0003549 (2015).

      Článek PubMed PubMed Central CAS Google Scholar

    7. Scherr, N., Pluschke, G., Thompson, CJ & Ramón-García, S. Selamectin je avermektin s nejlepším potenciálem pro léčbu vředu Buruli. PLoS Negl. Trop. Dis. 9 , e0003996 (2015).

      Článek PubMed PubMed Central CAS Google Scholar

    8. Drinyaev, VA a kol . Protinádorový účinek avermektinů. Eur. J. Pharmacol. 501 , 19-23 (2004).

      Článek CAS PubMed Google Scholar

    9. Driniaev, VA a kol . Modifikace protinádorového účinku vinkristinu přírodními avermektiny. [V Rusku]. Antibiot. Khimioter. 49 , 3-5 (2004).

      CAS PubMed Google Scholar

    10. Lee, H., Kang, S. & Kim, W. Přemístění léků pro léčbu rakoviny na základě rozsáhlých transkripčních signatur vyvolaných léky. PLoS ONE 11 , e0150460 (2016).

      Článek PubMed PubMed Central CAS Google Scholar

    11. Hashimoto, H., Sudo, T., Maruta, H. & Nishimura, R. Přímý inhibitor PAK1, TAT-PAK18, blokuje přednostně růst lidských buněčných linií rakoviny vaječníků, ve kterých je PAK1 abnormálně aktivována autofosforylací na Thr 423. Drug Discov. Ther. 4 , 1–4 (2010).

      CAS PubMed Google Scholar

    12. Dou, Q. a kol . Ivermektin indukuje cytostatickou autofagii blokováním osy PAK1/Akt u rakoviny prsu. Cancer Res. 76 , 4457-4469 (2016).

      Článek CAS PubMed Google Scholar

    13. Kwon, YJ a kol . Selektivní inhibice korepresoru SIN3 avermektiny jako nová terapeutická strategie u triple-negativního karcinomu prsu. Mol. Rakovina. Ther 14 , 1824–1836 (2015).

      Článek CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

    14. Sharmeen, S. a kol . Antiparazitikum ivermektin indukuje hyperpolarizaci membrány závislou na chloridech a buněčnou smrt u leukemických buněk. Blood 116 , 3593-3603 (2010).

      Článek CAS PubMed Google Scholar

    15. Shen, M. a kol . Identifikace terapeutických kandidátů pro chronickou lymfocytární leukémii z knihovny schválených léků. PLoS ONE 8 , e75252 (2013).

      Článek CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

    16. Furusawa, S. a kol . Zesílení doxorubicinem indukované apoptózy rezistentních myších leukemických buněk ivermektinem. Pharm. Pharmacol. Commun. 6 , 129-134 (2000).

      Článek CAS Google Scholar

    17. Draganov, D. a kol . Modulace citlivosti P2X4/P2X7/pannexinu-1 na extracelulární ATP prostřednictvím ivermektinu indukuje neapoptotické a zánětlivé formy smrti rakovinných buněk. Sci. Rep. 10 , 16222 (2015).

      Článek CAS Google Scholar

    18. Melotti, A. a kol . Lék proti říční slepotě ivermektin a příbuzné makrocyklické laktony inhibují reakce dráhy WNT-TCF u lidské rakoviny. EMBO Mol. Med. 6 , 1263-1278 (2014).

      Článek CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

    19. Ashraf, S. & Prichard, R. Ivermectin vykazuje silnou antimitotickou aktivitu. Vet. Parasitol. 226 , 1–4 (2016).

      Článek CAS PubMed Google Scholar

    20. Tibbit, MW, Dahlman, JE & Langer, R. Vznikající hranice v dodávání drog. J. Am. Chem. Soc. 138 , 704-717 (2016).

      Článek CAS Google Scholar

    21. González, P., González, FA & Ueno, K. Ivermectin v humánní medicíně, přehled současného stavu jeho klinických aplikací. Curr. Pharm. Biotechnol. 13 , 1103-1109 (2012).

      Článek PubMed Google Scholar

    22. Nd Léky na parazitární infekce. Med. Lett. Drugs Ther. 143 , e1–31 (2013).

    23. Guzzo, CA a kol . Bezpečnost, snášenlivost a farmakokinetika eskalujících vysokých dávek ivermektinu u zdravých dospělých subjektů. J. Clin. Pharmacol. 42 , 1122-1133 (2002).

      Článek CAS PubMed Google Scholar

    24. Gamboa, GV a kol . Lipidové nanokapsle s ivermektinem: směrem k vývoji nového antiparazitického aplikačního systému pro veterinární aplikace. Parasitol. Res. 115 , 1945–1953 (2016).

      Článek PubMed Google Scholar

    25. Clark, SL, Crowley, AJ, Schmidt, PG, Donoghue, AR & Piché, CA Dlouhodobé dodávání ivermektinu pomocí mikročástic poly(D,L-mléčné-ko-glykolové) kyseliny u psů. Dopoledne. J. Vet. Res. 65 , 752-757 (2004).

      Článek CAS PubMed Google Scholar

    26. Miller, AJ, Oehler, DD & Pound, MJ Dodání ivermektinu injekčními mikrokuličkami. J. Econ. Entomol. 91 , 655-659 (1998).

      Článek CAS PubMed Google Scholar

    27. Liu, X., Sun, Q., Wang, H., Zhang, L. & Wang, J.-Y. Mikrosféry kukuřičného proteinu, zeinu, pro systém dodávání léčiv ivermektinů. Biomateriály 26 , 109–115 (2005).

      Článek PubMed CAS Google Scholar

    28. Ding, D., Sheng, X.-L., Liang, K.-X., Xu, Q. & Liu, W. Study on ivermectin nanoemulsion for transdermal drug delivery. China Animal Chov Vet. Med. J. 42 , 401-407 (2015).

      CAS Google Scholar

    29. Chaccour, C. a kol . Screening na formulaci s pomalým uvolňováním ivermektinu vhodnou pro kontrolu vektoru malárie. Malar. J. 14 , 102 (2015).

      Článek PubMed PubMed Central CAS Google Scholar

    30. Miyajima, A. a kol . Experimentální studie farmakokinetiky zevní celotělové koupelové aplikace ivermektinu. J. Dermatol. 42 , 87-89 (2015).

      Článek CAS PubMed Google Scholar

    31. Yardley, MM, Huynh, N., Rodgers, KE, Alkana, RL & Davies, DL Orální podávání ivermektinu pomocí rychle se rozpouštějícího orálního filmu: důsledky pro přeměnu ivermektinu jako farmakoterapie pro poruchu užívání alkoholu. Alkohol 49 , 553–559 (2015).

      Článek CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

    Stáhněte si reference

Poděkování

Poté, co jsem během posledních 25 let strávil spoustu času mezi odlehlými venkovskými komunitami v Africe při sledování příběhu o ivermektinu, rád bych Satoshi Ómurovi zprostředkoval vděčné poděkování milionům mužů, žen a dětí v takových komunitách, jejichž zdraví, výživa, jejich přístup k ivermektinu se nezměrně zlepšil vzdělání, ekonomická situace a sociální postavení. Bez jeho inovace, vize, úsilí a neochvějného nasazení by jejich životy a živobytí byly stále ničeny nemocemi a bídou. Rád bych mu také vyjádřil své hluboké poděkování za příležitost pracovat po jeho boku a za jeho osobní přátelství, rytířství a vedení v umění mezilidského respektu a porozumění při snaze o všechna partnerství a společné úsilí.

Informace o autorovi

Autoři a přidružení

  1. Graduate School of Infection Control Sciences, Kitasato University, Minato-Ku, Japonsko

    Andy Crump

Odpovídající autor

Korespondence Andy Crumpovi .

Etická prohlášení

Konkurenční zájmy

Autor neprohlašuje žádný střet zájmů.

Dodatky

Dodatek 1

Současné použití ivermektinu

Každým rokem se avermektiny, a zejména ivermektin, používají ve zdraví lidí a zvířat. Mectizan je darovaná forma ivermektinu vyráběná společností Merck & Co. pro použití v lidském zdraví, zatímco Stromectol je komerčně dostupná forma. Kromě toho, že darovaný ivermektin je jediným nebo primárním nástrojem ve dvou globálních programech na eliminaci nemocí k překonání onchocerciázy a lymfatické filariózy, stále více se používají také komerční přípravky na bázi ivermektinu.

Ivermektin (systémové) dávkovací režimy pro čtyři „oficiální“ cílová onemocnění a 10 takzvaných „off-label“ onemocnění jsou následující:

1 . Onchocerciáza (způsobená Onchocerca volvulus ):

Perorálně: 150–200 μg kg −1 tělesné hmotnosti v jedné dávce (optimální dávka=150 μg kg −1 ); může být nutné přeléčení každých 3–12 měsíců po dobu 9–15 let, dokud nebude asymptomatická.

2 . Lymfatická filarióza (způsobená Wuchereria bancrofti ):

Perorálně: 150–200 μg kg −1 tělesné hmotnosti (v kombinaci s albendazolem) dvakrát ročně nebo 300–400 μg kg −1 v jedné dávce ročně.

3 . Strongyloidóza (způsobená Strongyloides stercoralis ):

Orálně: 200 μg kg −1 jako jedna dávka; provést kontrolní vyšetření stolice.

Alternativní dávkování: 200 μg kg −1 denně po dobu 2 dnů.

4 . Svrab (kvůli Sarcoptes scabiei ):

Perorálně: 200 μg kg −1 v jedné dávce (opakovaná dávka za 7–14 dní (u imunokompromitovaných nebo imunokompetentních pacientů).

Krustový svrab (norský svrab) Orální: 200 μg kg −1 jako jedna dávka 1., 2., 8., 9. a 15. den v kombinaci s topickým permetrinovým 5% krémem. Závažné případy mohou vyžadovat další léčbu ivermektinem ve dnech 22 a 29.

‚Off-Label‘ použití

5 . Pedikulóza (způsobená Pediculus capitis , Pediculus corporis , Pediculus pubis ):

Perorální: Léčba obecně vyžaduje >1 dávku.

Pediculus humanus capitis : Perorálně: 400 μg kg −1 na dávku každých 7 dní (2 dávky).

Pediculus humanus corporis : Perorálně: 200 μg kg −1 na dávku každých 7 dní (3 dávky).

Pediculosis pubis : Perorálně: 250 μg kg −1 dávka každých 7 dní (2 dávky) nebo 250 μg kg −1 na dávku každých 14 dní (2 dávky).

6 . Demodikóza (způsobená Demodex folliculorum a Demodex brevis ):

Perorálně: 200 μg kg −1 v jedné dávce, po které následuje topický permethrin.

7 . Blefaritida (způsobená Demodex folliculorum ):

Perorálně: 200 μg kg −1 v jedné dávce, opakujte dávku jednou za 7 dní.

8 . Filarióza (způsobená Mansonella ozzardi ):

Perorálně: 6 mg v jedné dávce.

9 . Filarióza (způsobená Mansonella streptocerca ):

Perorálně: 150 μg kg −1 v jedné dávce.

10 . Gnathostomiáza (způsobená Gnathostoma spinigerum ):

Perorálně: 200 μg kg −1 v jedné dávce.

11 . Kožní larva migrans (kvůli Ancylostoma braziliense ):

Perorálně: 200 μg kg −1 v jedné dávce.

12 . Trichuriasis (v důsledku Trichuris trichiura ):

Perorálně: 200 μg kg −1 jako jedna dávka v den 1; může opakovat dávku 4. den.

13 . Ascariáza (způsobená Ascaris lumbricoides ):

Perorálně: 200 μg kg −1 v jedné dávce.

14 . Enterobiáza (způsobená Enterobius vermicularis ):

Ústní; 200 μg kg −1 jednorázová dávka následovaná druhou dávkou o 10 dní později.

(Zdroje dat): čj. 120 , ( https://www.drugs.com/monograph/ivermectin.html#r1 ) a odkazy 121 , 122 .

Dodatek 2

Nové aplikační systémy pro ivermektin

Orální cesta je primárním mechanismem podávání ivermektinu, ačkoli se ukázalo, že kapalné formulace poskytují dvojnásobnou biologickou dostupnost.

Lipidové nanokapsle byly připraveny novým postupem fázové inverze a charakterizovány z hlediska velikosti, povrchového potenciálu, účinnosti enkapsulace a fyzikální stability. Aktivační test a experimenty absorpce makrofágovými buňkami THP-1 byly použity k posouzení „skrytých“ charakteristik nanonosiče. in vitro.. Farmakokinetická a biodistribuční studie byla také provedena jako „důkaz koncepce“ po subkutánní injekci na potkaním modelu. Finální suspenze nanokapslí ivermektin-lipid měla úzkou distribuci velikosti a rychlost zapouzdření > 90 % konstantní po dobu 60 dnů. Průtoková cytometrie a permanence krve potvrdily schopnost těchto částic zabránit příjmu makrofágů. Navíc dispozice ivermektinu v subkutánně podávaných lipidových nanokapslích byla vyšší ve srovnání s léčbou komerční formulací, bez významných rozdílů ve vzoru biodistribuce. Tento nový systém podávání je slibným terapeutickým přístupem v antiparazitické kontrole a může pomoci oddálit výskyt rezistence. 123

Kyselina poly( D , L -mléčná-ko-glykolová) je bezpečný a účinný biologicky odbouratelný materiál a používá se jako matrice pro dodávání léčiv pro aplikace s prodlouženým uvolňováním. Výsledky z experimentů na domácích zvířatech a hospodářských zvířatech ukazují, že poly(d,l-mléčná-ko-glykolová) kyselina obsahující ivermektin, buď jako mikročástice nebo injekční mikrokuličková formulace, usnadnila dlouhodobé dodávání léčiva. 124 Injekční mikrokuličková formulace ivermektinu by měla být užitečná v řadě dalších aplikací, včetně kontroly vnějších a vnitřních parazitů. 125

V Číně byl zkoumán nový mikrosférický systém ivermektinu pro podávání léčiva využívající hydrofobní zeinový protein. Uvolňování léku ze zeinových mikrokuliček, tabletovaných mikrokuliček a z degradace tabletovaných mikrokuliček pepsinem bylo prováděno in vitro za účelem zkoumání mechanismu modelového uvolňování léku. Výsledky ukazují, že zeinové mikrokuličky a tabletované mikrokuličky jsou vhodné pro použití jako forma ivermektinu s prodlouženým uvolňováním. 126

Další projekt vyvinul nanoemulzi ivermektinu pro zkoumání transdermálního podávání léčiv, přičemž fyzikálně-chemická vlastnost, stabilita, uvolňování léčiva in vitro a transdermální vlastnosti. Nanoemulze ivermektinu byla stabilní při skladování při 4 °C a při pokojové teplotě po dobu 1 roku. Kumulativní permeace a retence nanoemulze ivermektinu za 24 hodin byla 3,24krát a 2,05krát více než u komerčně dostupných přípravků. Tyto výsledky ukázaly, že nanoemulze ivermektinu měla výhody jednoduchého procesu přípravy, vynikající stability a účinného transdermálního podání, a tak měla dobré vyhlídky na aplikaci. 127

Úkolu eliminace malárie čelí řada vážných problémů, včetně nově vznikající rezistence komárů na insekticidy a vektorů s venkovní a/nebo noční nebo soumrakovou aktivitou. Ivermektin má potenciál překonat tyto problémy tím, že zabíjí komáry, a to kdykoli pomocí krevního krmiva, na zvířatech a lidech, kteří mají po léčbě dostatek ivermektinu v krvi. Bohužel jediná perorální dávka vytváří pouze krátkodobé plazmatické hladiny komárů. Aby se prozkoumaly možnosti zvýšené komárocidní aktivity, byly testovány tři různé formulace ivermektinu s pomalým uvolňováním, aby se zjistilo, zda by dlouhodobé hladiny ivermektinu proti komárům v krvi mohly být udržovány po výhodná časová období. Všechny formulace stabilně uvolňovaly ivermektin po dobu delší než 12 týdnů.Krmení Anopheles gambiae na léčeném subjektu trvalo až 24 týdnů a nebyly identifikovány žádné zjevné nepříznivé účinky, které by bylo možné připsat léku. Modelování předpovídá 98% snížení hustoty infekčních vektorů na základě formulace ivermektinu s 12týdenní dobou uvolňování léčiva. Tyto výsledky naznačují, že relativně stabilní plazmatické hladiny ivermektinu proti komárům mohou být bezpečně udržovány po dobu až 6 měsíců pomocí subkutánní formulace na bázi silikonu, takže modifikace formulace ivermektinu by mohla být vhodnou strategií pro kontrolu vektoru malárie. 128

Jako nová metoda zaměřená na zlepšení bezpečnosti konvenčního perorálního ivermektinu pro léčbu svrabu byla koncipována „metoda celotělové koupele“. Při této metodě se pacienti koupou v tekutině obsahující ivermektin v účinné koncentraci. Měřením koncentrace ivermektinu v kůži a plazmě po koupání potkanů ​​v tekutině obsahující 100 ng ml −1 ivermektinu bylo zjištěno, že koncentrace ivermektinu byla jasně vyšší než koncentrace naměřená u pacientů užívajících ivermektin ústy. V důsledku toho by tento způsob byl výhodným systémem podávání léčiva pro topickou aplikaci ivermektinu na kůži ve srovnání s podáváním per os. 129Podobná iniciativa zjistila, že použití další slibné alternativní lékové formy, konkrétně rychle rozpustných orálních filmů, fungovalo dobře s ivermectinem. 130

Práva a oprávnění

Dotisky a oprávnění

O tomto článku

Citujte tento článek

Crump, A. Ivermectin: záhadný mnohostranný „zázračný“ lék stále překvapuje a překonává očekávání. J Antibiot 70 , 495-505 (2017). https://doi.org/10.1038/ja.2017.11

Stáhnout citaci

  • Přijato
  • Revidováno
  • Přijato
  • Publikováno
  • Datum vydání
  • DOIhttps://doi.org/10.1038/ja.2017.11

Sdílejte tento článek

Každý, s kým sdílíte následující odkaz, bude moci číst tento obsah:

Poskytuje iniciativa Springer Nature SharedIt pro sdílení obsahu

/0 Komentáře/přidal
, , ,

KAUZA Ivermektin …Nová studie ivermektinu ukazuje o 92 % nižší pravděpodobnost úmrtí na COVID

KLINICKÉ STUDIE ZE SVĚTA O IVERMEKTINU K OVĚŘENÍ zde :  https://ivmmeta.com/

Ochrana se zvyšuje se zvýšeným užíváním politicky nabité drogy

Art MooreAutor : Art Moore
Publikováno 31. srpna 2022 v 19:24

Velká studie o dopadu užívání ivermektinu jako profylaxe COVID-19 zjistila, že pravidelní uživatelé této drogy zaznamenali až 92% snížení úmrtnosti ve srovnání s těmi, kteří tak neučinili.

Brazilský vědecký pracovník Dr. Flavio A. Cadegiani prostřednictvím Twitteru uvedl, že jeho studie v jeho rodné zemi prokázala „efekt odezvy na dávku“, což znamená, že „čím více jste použili, tím větší ochranu jste měli“.

Pozoroval, že lidé, kteří užívají ivermektin pravidelně každých 15 dní po dobu alespoň šesti až osmi týdnů, měli až 92% snížení úmrtnosti.

Cadegiani provedl předchozí studii léku, která hodnotila, zda by jeho použití mohlo ovlivnit míru infekce COVID-19 a úmrtnost.

Loni na podzim patřil vážený epidemiolog Dr. Harvey Risch z Yale Medical School mezi vědce a lékaře, kteří ve svědectví Senátu řekli, že tisíce životů mohly být zachráněny, kdyby nebyly potlačeny léčby, jako je ivermektin a hydroxychlorochin .

Již 25 let vám WND směle přináší novinky, na kterých opravdu záleží. Pokud oceňujete naše křesťanské novináře a jejich jedinečně pravdivé zpravodajství a analýzy, pomozte nám a staňte se WND Insider!

V dubnu, poté, co si FDA všiml, že slovo ivermektin je na Twitteru trendem v souvislosti s krokem Elona Muska ke koupi společnosti, zopakovala svůj neupřímný nátěr „odčervovačem koní“ jako léčbu COVID-19.

Zmínka o koních hrála na explozi loňského podzimu v mediálních článcích a příspěvcích na sociálních sítích zesměšňujících lidi, kteří léčili COVID-19 touto drogou , jako ignoranty, kteří se plížili na farmy nebo sponzorovali obchody s traktory ve snaze „odčervovat koně“.

Během pandemie Twitter a další platformy sociálních médií cenzurovaly pozitivní zmínky o ivermektinu a hydroxychlorochinu navzdory nesčetným svědectvím a desítkám studií z celého světa, které ukazují, že tyto léky jsou účinné při léčbě COVID-19.

Následný příspěvek FDA uvedl: „Také připomenutí, že studie ukázala, že ve skutečnosti nefungovalo proti COVID.“

Dr. Pierre Kory, který svědčil v Senátu o účinnosti ivermektinu proti COVID-19, opětoval palbu.

„Nejsi kůň, nejsi kráva, jsi osel Big Pharma,“ napsal na Twitteru.

FDA, napsal, „posílal BS“ tím, že citoval „jednu zkorumpovanou studii“, přičemž ignoroval 82 studií, včetně 33 randomizovaných kontrolovaných studií se 129 000 pacienty z 27 zemí, které prokázaly „masivní přínosy“ ivermektinu při léčbě COVID-19.

„Přestaň lhát člověče, lidé umírají,“ napsal a přidal hashtag „earlytreatmentworks.“

V článku publikovaném v dubnu pro Brownstone Institute Kory napsal, že je to „vyzkoušená a pravdivá taktika s účinnými a podlými výsledky“ pro „Big Pharma a další dobře financované zájmy“ sponzorovat údajně nestranné lékařské studie „zaměřené na diskreditaci“. levnější generické alternativy.“

„Bez ignorování nedostatků v metodologii se média šíří požadovaným narativem, který je umocněn dobře organizovaným úsilím o styk s veřejností,“ napsal.

Kory jako příklad uvedl nově hlášenou klinickou studii z Brazílie známou jako „TOGETHER“, o které řekl, že je údajně zaměřena na studium účinnosti ivermektinu při léčbě COVID.

Mezi nedostatky patřil nedostatek explicitních vylučovacích kritérií pro účastníky studie na ivermektinu, což znamená, že obě zkušební skupiny měly přístup ke stejnému léku. Dále bylo léčebné okno nastaveno pouze na tři dny, což neumožňovalo adekvátní dávkování, a zkouška byla provedena během masivního nárůstu gama varianty, která byla jednou z nejvirulentnějších a nejsmrtelnějších variant COVID.

„Dávka studie byla mnohem nižší, než každodenní brazilští lékaři předepisovali pacientům v té době, aby odpovídala síle kmene,“ zdůraznil Kory.

„Navzdory těmto a dalším snadno zjevným nedostatkům přední národní média sežrala výsledky. ‚Ivermektin nesnížil počet hospitalizací s Covid-19 v dosud největší zkoušce‘ křičel Wall Street Journal, zatímco titulek New York Times oznámil, „Ivermektin nesnižuje riziko hospitalizace covidem, zjistila rozsáhlá studie.“

Mezitím platformy sociálních médií potlačovaly konverzace, zatímco Kalifornie prosazovala potenciálně precedentní legislativu k potrestání lékařů, „kteří se odvažují zpochybňovat falešná studia“, a hrozila ztrátou lékařské licence.

Podobná studie ivermektinu „mnohem větší velikosti, kterou provedli vyšetřovatelé bez jakéhokoli střetu zájmů, zjistila, že tento lék vedl k masivnímu snížení infekce Covid, hospitalizace a úmrtnosti – přesto se mu nedostalo prakticky žádného mediálního pokrytí“.

Kory řekl, že ukončení „tohoto cyklu neustálých dezinformací vyžaduje přepracování našeho nefunkčního procesu schvalování léků“.

„Musí být zřízena nezávislá rada bez konfliktů ve farmaceutickém průmyslu, která by dohlížela na zkoušení léčiv s novým účelem,“ řekl. „Doporučení by měla být založena na studiích navržených nestrannými odborníky a skutečných výsledcích, nikoli požadovaných, a tvůrci politik nebo předepisující lékaři, kteří ignorují zjištění, by měli nést odpovědnost.“

A akademické obci a regulačním agenturám je třeba připomenout, řekl, „že údaje z pozorovacích studií – v nichž je vzorek populace, která drogu užívá, srovnáván s těmi, kteří ji neužívají – jsou stejně platné pro informování politiky.“

„Randomizované kontrolované studie mohou přinést užitečné informace, ale jejich složitost, náklady a zpoždění léčby vedou k chybám a účinně vyřazují levné léky ze schvalovacího procesu bez ohledu na jejich účinnost,“ řekl.

POZNÁMKA REDAKCE: Minulý rok byli američtí lékaři, zdravotní sestry a záchranáři oslavováni jako hrdinové v první linii bojující s děsivou novou pandemií. Dnes, pod vedením Joea Bidena, jsou desetitisíce těchto stejných hrdinů odsuzovány jako rebelové, zastánci konspiračních teorií, extrémisté a potenciální teroristé. Spolu s obrovským počtem policistů, hasičů, agentů pohraniční hlídky, Navy SEAL, pilotů, dispečerů letového provozu a bezpočtu dalších skutečně nezbytných Američanů jsou všichni považováni za tak nebezpečné, že by si zasloužili ukončení, jejich profesní i osobní život se obrátil vzhůru nohama. kvůli jejich rozhodnutí nebýt injekčně podány experimentálními vakcínami COVID. Bidenův tyranský mandát hrozí ochromit americkou společnost – od vymáhání práva přes letecké společnosti až po komerční dodavatelské řetězce až po nemocnice. Už se to děje. Ale dobrá zpráva je, že obrovské množství „„VELKÉ AMERICKÉ POVSTÁNÍ: ,Nevyhovíme!“ Uchopení moci COVID-19 zažehne novou odvážnou éru národního vzdoru.“

Obsah vytvořený WND News Center je k dispozici pro opětovné zveřejnění zdarma kterémukoli oprávněnému vydavateli zpráv, který může poskytnout široké publikum. Chcete-li získat licencování našeho původního obsahu, kontaktujte prosím licensing@wndnewscenter.org .

ZDROJ: WND https://www.wnd.com/2022/08/new-ivermectin-study-shows-92-lower-chance-covid-death/

/0 Komentáře/přidal