Jak byly zkoušky s ivermektinem navrženy tak, aby selhaly

Zdravotní hlediska

Použití ivermektinu k léčbě COVID-19 je předmětem probíhajících diskusí. Hlavní rozpor spočívá v tom, že ačkoli mnozí lékaři hlásí úspěchy při používání ivermektinu, některé studie publikované ve významných časopisech naznačují, že je ve skutečnosti neúčinný.

I když FDA v poslední době odstraňuje dezinformace, které o ivermektinu zveřejnila, agentura trvá na svém původním stanovisku ohledně jeho účinnosti, a sice že pro to nejsou důkazy.

Lidé, kteří ivermektinu důvěřují, tvrdí, že studie prokazující jeho neúčinnost jsou podvodné, zatímco lidé, kteří jsou skeptičtí k jeho použití k léčbě COVID-19, to považují za protivědeckou konspirační teorii.

Jako odborník s desítkami let zkušeností s výzkumem provádějícím desítky klinických studií antivirotik jsem se rozhodl ponořit se do studií, které údajnou neúčinnost ivermektinu prověřují. To, co jsem zjistil, mě šokovalo.

Dědičné mediální zprávy o neúčinnosti

Četné preklinické studie zjistily, že ivermektin má širokou škálu účinků na COVID-19, která sahá od počátečního účinku na virovou infekci až po jeho vliv na patologické změny, které virus v našem těle způsobuje.

Ivermektin inhibuje celý životní cyklus viru SARS-CoV-2 v našich buňkách, včetně uchycení, šíření a replikace(1, 2, 3).

Kromě toho působí ivermektin protizánětlivě a orgánově ochranně, což může potenciálně chránit před závažným poškozením plic a syndromem akutní respirační tísně souvisejícím s COVID, komplikacemi souvisejícími se srdcem a krevními sraženinami.

Ivermektin převyšuje schválené protivirové účinky jiných léků, včetně paxlovidu, molnupiraviru a remdesiviru, které působí pouze na virus a postrádají protizánětlivé a orgánově ochranné účinky. Monoklonální protilátky musí být konstruovány specificky pro každou variantu a jsou velmi nákladné.

Ve farmaceutickém průmyslu se klinické studie běžně používají k hodnocení účinnosti a bezpečnosti léčiv, jakmile je prokázán jejich mechanismus. Existují dva typy klinických studií: observační a intervenční.

Pozorovací studie často provádějí lékaři v klinických, nemocničních nebo komunitních zařízeních, aby analyzovali účinky léků. Údaje jsou shromažďovány tak, jak jsou pozorovány v klinické praxi, s minimálními zásahy.

Mnoho lékařů pozorovalo pozitivní účinky ivermektinu na své pacienty. Pozorovací studie provedená v Brazílii s více než 88 000 pacienty ukázala, že ivermektin snížil míru infekce, úmrtnosti a hospitalizace o 49 %, 92 % a 100 %.

Farmaceutické společnosti jsou povinny provádět intervenční studie, které splňují schvalovací standardy stanovené americkým Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA). Ke splnění těchto požadavků se často používají randomizované klinické studie (RCT). Tento typ studie je považován za zlatý standard a spočívá v náhodném přiřazení jedné skupiny pacientů, kteří dostávají určitý lék, zatímco druhá skupina jej nedostává, a následném porovnání výsledků.

Z právního a lékařského hlediska lze ivermektin předepisovat off-label k léčbě COVID-19, protože byl již schválen FDA pro jiná onemocnění.

Přestože mnoho lékařů zaznamenalo pozitivní účinky ivermektinu při léčbě svých pacientů, média konkrétně upozornila na údaje z několika vybraných RCT, které dospěly k závěru, že je při léčbě COVID-19 neúčinný.

V těchto RCT však byly přehlédnuty některé kritické aspekty.

Kliknutím sem se můžete podívat na celý dokumentární film „Neviditelná krize: Příběhy o vakcínách, které vám nikdo neřekl“.

Nesprávné dávkování

Léčebné účinky léku lze pozorovat pouze tehdy, když dosáhne příslušné koncentrace v těle a zůstane v něm několik dní, což poskytuje dostatečný čas na jeho působení.

Nesprávné dávkování bylo hlavním problémem v RCT, které zjistily neúčinnost ivermektinu.

Doporučené dávkování

Podle příbalového letáku společnosti Merck pro ivermektin (obchodní název Stromectol) byla pro léčbu parazitárních onemocnění oficiálně doporučena jednorázová perorální dávka 0,2 mg/kg. Pro přípravek COVID-19 není oficiální dávka uvedena.

Doporučené dávkování ivermektinu pro léčbu COVID-19 vychází z klinických zkušeností lékařů po celém světě.

Směrnice Front Line COVID-19 Critical Care Alliance (FLCCC) doporučují užívat 0,4 mg/kg ivermektinu denně bezprostředně po expozici. Po dosažení kumulativní dávky přesahující 200 mg je riziko získání COVID-19 prokazatelně téměř nulové.

Je běžné, že lék s více indikacemi má pro různá onemocnění různé dávky.

Kromě toho by měl být ivermektin podáván s jídlem, protože má 2,6krát vyšší biologickou dostupnost, je-li podáván s jídlem, než když je podáván nalačno. To potvrzuje i příbalová informace společnosti Merck (revidovaná v květnu 2022), kde se uvádí: „Podání 30 mg ivermektinu po jídle s vysokým obsahem tuku vedlo k přibližně 2,5násobnému zvýšení biologické dostupnosti ve srovnání s podáním 30 mg ivermektinu nalačno.“.

Pokyny FLCCC rovněž doporučují užívat ivermektin „s jídlem nebo těsně po něm, aby se lépe vstřebával“.

Tyto důležité informace o dávkování však nejsou uvedeny v běžně používaném zdroji pro předepisování léků známém jako Prescribers‘ Digital Reference, který uvádí: „Užijte počet tablet, které vám předepsal lékař, najednou a zapijte je vodou na lačno. V průběhu dvou hodin před užitím tablet nebo po jejich užití nejezte žádné jídlo.“

Pokud tedy člověk užije dávku nalačno, dostane pouze 40 procent doporučené dávky. U pacientů s vyšší tělesnou hmotností by mohly být účinky nedostatečné dávky ještě výraznější.

Studie RCT používaly nevhodné dávkování

V nejnovější studii PRINCIPLE publikované v březnu byl ivermektin používán v dávce 0,3 mg/kg pouze po dobu tří dnů. Navíc byla navržena tak, aby se ivermektin dávkoval bez jídla: „Účastníkům bylo doporučeno, aby dvě hodiny před nebo po užití ivermektinu nejedli“.

V další RCT, ACTIV-6, publikované v časopise JAMA v říjnu 2022, byl ivermektin dávkován nalačno; v protokolu bylo uvedeno: „Ivermektin by měl být užíván nalačno s vodou (30 minut před jídlem nebo 2 hodiny po jídle).“ V případě, že se ivermektin podával nalačno, bylo nutné jej zapít vodou.

Ivermektin byl hlášen jako dávka 0,4 mg/kg po dobu tří dnů – mnohem kratší doba, než by měla být. V tabulce 4 protokolu v příloze 16.3.3 však bylo přesné dávkování až 0,269 mg/kg a 0,4 mg/kg je ve skutečnosti pouze horní hranice dávky – nikoli skutečná dávka.

Podle celosvětově uznávaného pokynu pro studie ICH Good Clinical Practice musí klinické studie dodržovat etické zásady. Jejich nedodržení by bylo považováno za nesprávné provedení studie nebo podvod a porušilo by zásadu integrity.

Další studie publikovaná v březnu 2021 v časopise JAMA zopakovala stejnou chybu u pacientů s mírnou formou COVID-19, když jim navrhla užívat 0,3 mg/kg po dobu pěti dnů nalačno.

Studie RCT známá jako TOGETHER, publikovaná v březnu 2022 v časopise New England Journal of Medicine, podávala ivermektin v dávce 0,4 mg/kg pouze tři dny a nezmiňovala se o dávkování s jídlem.

Nicméně i při takto nízké dávce ivermektin snížil počet hospitalizací, úmrtí a potřebu mechanické ventilace ve srovnání s placebem.

Klinické zlepšení navzdory nedostatečnému dávkování

Na základě těchto RCT studií s velkými chybami v designu není vhodné vyvozovat závěr, že ivermektin byl neúčinný.

Navzdory špatnému designu studie ivermektin prokázal klinický přínos a zachránil životy.

Ve studii PRINCIPLE bylo vlastní zotavení kratší ve skupině, která dostávala ivermektin, než ve skupině, která dostávala obvyklou péči, s mediánem zkrácení o 2,06 dne. Statistická analýza ukázala, že splňuje předem stanovená kritéria superiority.

Analýza dále ukázala, že ivermektin účinně snížil počet hospitalizací a úmrtí souvisejících s COVID-19. Pouze u 1,6 % z 2 157 pacientů ve skupině s ivermektinem došlo k hospitalizaci nebo úmrtí ve srovnání s 4,4 % z 3 256 pacientů ve skupině s obvyklou péčí.

I nízká dávka ivermektinu prokázala potenciál zachránit životy. Autoři však dospěli k závěru, že „ivermektin u COVID-19 pravděpodobně nepřinese klinicky významné zlepšení v oblasti uzdravení, hospitalizací nebo dlouhodobých výsledků“.

Mezitím jsou v příloze zprávy uvedeny desítky zaznamenaných klinických přínosů u pacientů léčených ivermektinem, například doba, za kterou došlo ke zmírnění všech příznaků, celkové nevolnosti, bolestí svalů a hlavy. Zlepšení příznaků bylo také trvalé a jejich závažnost se snížila. Překvapivě byl zdrojový soubor PDF během psaní tohoto článku z webových stránek odstraněn.

K dispozici jsou další příklady. Ačkoli v již zmíněné studii JAMA z roku 2021 byli pacienti poddávkováni, léčba ivermektinem zkrátila dobu rekonvalescence o dva dny. Ve studii ACTIV-6 byla u 817 pacientů léčených ivermektinem hlášena pouze jedna příhoda žilní krevní sraženiny ve srovnání s pěti příhodami u 774 pacientů léčených placebem.

Statistická selhání

Je důležité si uvědomit, že definice účinků léčby v RCT se může lišit od těch, o kterých se hovoří v reálných observačních studiích.

Někdy, i když výsledky klinické studie prokazují jasný účinek, může být závěr přesto interpretován jako neúčinný kvůli statistické definici účinnosti.

Interpretace statistických údajů může být náročná, protože obvykle zahrnuje složité matematické modely a číselné údaje, s nimiž lze manipulovat tak, aby podpořily určitý záměr. Nicméně pro účely této diskuse předpokládejme, že všechny výzkumy jsou prováděny svědomitě a bez manipulativních záměrů.

V randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické studii s pacienty s mírnou až středně těžkou formou COVID-19 nezemřel žádný z 55 pacientů ve skupině s ivermektinem, zatímco ve skupině s placebem zemřeli čtyři z 57 pacientů. Navíc pouze 1,8 % pacientů léčených ivermektinem potřebovalo invazivní ventilaci ve srovnání s 8,8 % ve skupině s placebem.

Jinými slovy, ivermektin snížil riziko úmrtí o 100 procent a potřebu ventilace o 80 procent.

V článku však nebyla uvedena p-hodnota (hodnota pravděpodobnosti) pro porovnání úmrtnosti nebo invazivní ventilace 0,102(tabulka 2), která je vyšší než hranice 0,05 považovaná za statisticky významný rozdíl.

Hodnoty P se běžně používají k testování a měření „nulové hypotézy“, která říká, že mezi dvěma skupinami neexistují žádné rozdíly ve zkoumaných účincích. Zjištění je považováno za statisticky významné a opravňuje ke zveřejnění, pokud je p-hodnota 0,05 nebo nižší.

Hodnoty p v této studii byly považovány za nevýznamné, protože byly vyšší než 0,05. Autoři proto napsali, že tento rozdíl byl statisticky nevýznamný, a dospěli k závěru, že ivermektin „prokázal pouze okrajový přínos“.

Jak by mohlo být 100 % snížení úmrtnosti nebo 80 % snížení ventilace interpretováno jako „marginální“ účinky